Autoimunitní hepatitida pro mikrobiální počet 10

Imunologka Nadezhda Knauero patogeneze, klinika a léčba imunitního poškození jater

Autoimunitní hepatitida (AIH) je chronické zánětlivé onemocnění jater charakterizované ztrátou imunologické tolerance těla vůči tkáňovým antigenům [1, 2].

Poprvé se ve 30. až 40. letech objevily informace o závažném poškození jater s těžkou žloutenkou a hyperproteinémií. XX století. V roce 1950 švédský lékař Jan Waldenström pozoroval u 6 mladých žen chronickou hepatitidu s žloutenkou, tělngiektázií, zvýšenou ESR a hypergamaglobulinémií. Hepatitida dobře reagovala na léčbu kortikotropinem [3]. Vzhledem k podobnosti laboratorních změn s obrazem systémového lupus erythematosus (přítomnost antinukleárních protilátek v séru, pozitivní výsledky testu LE) se „lupoidní hepatitida“ stala jedním z patologických názvů.

V současné době je autoimunitní hepatitida definována jako chronická, zejména periportální hepatitida s lymfocytární-plazmatickou infiltrací a stupňovou nekrózou (obr. 1). Charakteristické projevy: hypergamaglobulinémie, výskyt autoprotilátek v krvi.

Klasifikace

V závislosti na typu autoprotilátky se rozlišují tři typy nemocí:

  1. AIH typu 1 je nejčastější a je charakterizován výskytem antinukleárních protilátek (ANA, antinukleárních protilátek, ANA) a / nebo protilátek proti hladkým svalům (AGMA, protilátek hladkého svalstva, SMA) v krvi..
  2. U AIH typu 2 se vytvářejí autoprotilátky proti mikrozomálním antigenům jater a ledvin (protilátky proti jaterním ledvinám, mikrosomální typ 1, anti-LKM-1).
  3. AIH typu 3 je spojen s tvorbou autoprotilátek proti rozpustnému jaternímu antigenu, jaterní tkáni a slinivce břišní (anti-rozpustný jaterní antigen / jaterní slinivky břišní, anti-SLA / LP).

Někteří autoři kombinují AIH 1 a AIH 3 kvůli podobnosti klinických a epidemiologických rysů [4]. Existují také křížové formy (syndrom překrytí) různých autoimunitních jaterních patologií, včetně AIH: AIH + PBC (primární biliární cirhóza), AIH + PSC ( primární sklerotizující cholangitida). Dosud není jasné, zda by se tato onemocnění měla posuzovat souběžně se současnými nezávislými nozologiemi nebo částmi nepřetržitého patologického procesu..

Za samostatnou nosologii se považuje AIH, která se vyvinula de novo po transplantaci jater v důsledku selhání jater spojených s jinými chorobami [1, 5].

Autoimunitní hepatitida je všudypřítomná. Prevalence AIH v evropských zemích je asi 170 případů na 1 milion lidí. Navíc až 80% všech případů je AIH typu 1. Typ AIG je distribuován nerovnoměrně - až 4% v USA a až 20% v Evropě.

Většinou jsou postiženy ženy (poměr pohlaví mezi pacienty v Evropě je 3-4: 1). Věk pacientů je od 1 roku do 80 let, průměrný věk je asi 40 let [6].

Etiopatogeneze

Etiologie AIH není známa, ale má se za to, že vývoj choroby ovlivňují jak genetické faktory, tak faktory prostředí..

Důležitou patogenezní vazbou mohou být určité alely genů HLA II (lidský leukocytový antigen typu II, lidský leukocytový antigen II) a geny spojené s regulací imunitního systému [7, 8].

Zvláště stojí za zmínku AIH, který je součástí klinického obrazu autoimunitního polyendokrinního syndromu (autoimunní polyendokrinní syndrom, autoimunitní polyendokrinopatie-kandidóza-ektodermální dystrofie, APECED). Toto je monogenní onemocnění s autozomálně recesivní dědičností spojené s mutací v genu AIRE1. V tomto případě je tedy genetická determinace prokázanou skutečností [4, 9].

Autoimunitní proces u AIH je imunitní odpověď T-buněk, doprovázená tvorbou protilátek proti autoantigenům a poškozením zánětlivé tkáně.

Faktory patogeneze AIG:

  • prozánětlivé faktory (cytokiny) produkované buňkami během imunitní odpovědi. Nepřímým potvrzením může být, že autoimunitní onemocnění jsou často spojena s bakteriálními nebo virovými infekcemi;
  • inhibice aktivity regulačních T buněk, které hrají klíčovou roli při udržování tolerance vůči autoantigenům;
  • dysregulace apoptózy, normální - mechanismus, který řídí imunitní odpověď a její „správnost“;
  • molekulární mimikry je jev, kdy imunitní odpověď proti vnějším patogenům může strukturně ovlivnit jejich vlastní složky. Důležitou roli v tom mohou hrát virové agens. Několik studií tak prokázalo přítomnost skupiny cirkulujících autoprotilátek (ANA, SMA, anti-LKM-1) u pacientů trpících virovou hepatitidou B a C [2,4];
  • toxický toxický účinek na játra. Někteří vědci spojují projev AIH s použitím antimykotik, nesteroidních protizánětlivých léčiv.

Klinika

Asi čtvrtina pacientů s AIH začíná akutně, jsou popsány i vzácné případy vzniku akutního selhání jater. Akutní hepatitida s žloutenkou je častější u dětí a mladých lidí, fulminantní průběh nemoci je častější u stejné skupiny [6]..

Je třeba poznamenat, že u některých pacientů s příznaky akutní AIG při absenci léčby lze pozorovat spontánní zlepšení a normalizaci laboratorních parametrů. Po několika měsících však obvykle dochází k opakované epizodě AIH. Histologicky je rovněž stanoven perzistující zánětlivý proces v játrech [6]..

Klinika AIH častěji odpovídá klinice chronické hepatitidy a zahrnuje příznaky, jako je astenie, nauzea, zvracení, bolest nebo nepohodlí v pravém horním kvadrantu břicha, žloutenka, někdy doprovázená svěděním kůže, artralgií, méně často - palmarní erytém, telangiektázie, hepatomegalie [2, 6]. S rozvinutou cirhózou jater, příznaky portální hypertenze mohou převládat jevy encefalopatie.

AIH může být spojena s autoimunitními chorobami různých profilů:

  • hematologická (trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická anémie);
  • gastroenterologické (zánětlivé onemocnění střev);
  • revmatologická (revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, systémová sklerodermie);
  • endokrinní (autoimunitní tyreoiditida, diabetes mellitus); a další profily (erythema nodosum, proliferativní glomerulonefritida) [1, 2].

Diagnóza AIG

Diagnóza autoimunitní hepatitidy je založena na:

  • výsledky výzkumu: klinické, sérologické a imunologické;
  • vyloučení dalších onemocnění jater vyskytujících se s autoimunitní složkou nebo bez ní (chronická virová hepatitida, toxická hepatitida, nealkoholická steatóza, Wilsonova choroba, hemochromatóza a kryptogenní hepatitida).

Je třeba mít na paměti pravděpodobný AIH u pacientů se zvýšenými jaterními enzymy a také u pacientů s cirhózou. Pokud existují známky cholestázy, měla by být do okruhu patologií pro diferenciální diagnostiku zahrnuta primární biliární cirhóza a primární sklerotizující cholangitida..

Klinické vyhledávání zahrnuje stanovení laboratorních parametrů, jako je aktivita alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST), alkalické fosfatázy (ALP), hladiny albuminu, gama globulinu, IgG, bilirubinu (vázaného a nevázaného). Je také nezbytné stanovit hladinu autoprotilátek v krevním séru a získat histologické údaje [9]..

Metody vizuální diagnostiky (ultrazvuk, CT, MRI) nemají rozhodující podíl na diagnóze AIH, ale mohou prokázat skutečnost, že AIH progreduje a vede k cirhóze, a vylučují přítomnost fokální patologie. Obecně je diagnóza založena na 4 bodech [10]:

  1. Hypergamaglobulinémie je jedním z nejdostupnějších testů. Významné zvýšení hladin IgG s normálními hladinami IgA a IgM. Při práci s pacienty s původně nízkými hladinami IgG a také s pacienty (5-10%) s normálními hladinami IgG v AIH však existují potíže. Obecně se tento test považuje za užitečný při sledování aktivity onemocnění během léčby [6]..
  2. Přítomnost autoprotilátek. V tomto případě protilátky typu ANA a SMA nejsou specifickým příznakem autoimunitní hepatitidy, stejně jako protilátky anti-LKM-1, které se nacházejí u 1/3 dětí a malé části dospělých trpících AIH. Pouze protilátky anti-SLA / LP jsou specifické pro AIH. U pacientů mohou být také stanoveny protilátky proti dvouvláknové DNA.
  3. Histologické změny se vyhodnocují ve spojení s předchozími ukazateli. Neexistují žádné přísně patognomonické příznaky AIH, ale mnoho změn je velmi typické. Pole portálu jsou infiltrována v různé míře T-lymfocyty a plazmocyty. Zánětlivé infiltráty jsou schopné „odříznout“ a zničit jednotlivé hepatocyty, proniknout do parenchymu jater - tento jev je popsán jako postupná (malá fokální nekróza), hraniční hepatitida (hepatitida rozhraní). Uvnitř laloků dochází k balónkové degeneraci hepatocytů s jejich otoky, tvorbou rozet a nekrózou jednotlivých hepatocytů - obr. 2. Pro fulminantní průběh je často charakteristická centrolobulární nekróza. Můžeme také pozorovat nekrózu můstku spojující sousední periportální pole [2, 6].
  4. Nedostatek markerů virové hepatitidy.
  5. Mezinárodní výzkumná skupina AIG vyvinula bodový systém pro hodnocení spolehlivosti tabulky diagnostikování. 1.

Léčba autoimunitní hepatitidy

AIH označuje nemoci, u kterých může léčba výrazně zvýšit přežití pacientů.

Indikace pro zahájení léčby jsou:

  • zvýšení aktivity AST v séru faktorem 10 ve srovnání s normálním nebo 5krát, ale v kombinaci s dvojnásobným zvýšením gama globulinu;
  • přítomnost můstkové nebo multilobulární nekrózy během histologického vyšetření;
  • výrazná klinika - obecné příznaky a příznaky poškození jater.

Méně výrazné odchylky laboratorních parametrů v kombinaci s méně výraznou klinikou jsou relativní indikací k léčbě. S neaktivní cirhózou jater, přítomností známek portální hypertenze při absenci známek aktivní hepatitidy, s „mírnou“ hepatitidou s postupnou nekrózou a bez klinických projevů není léčba prokázána [1, 9].

Obecný koncept terapie AIH zahrnuje dosažení a udržení remise. Základní je imunosupresivní terapie - glukokortikosteroidy (prednison) v monoterapii nebo v kombinaci s azathioprinem [2, 6, 9, 11]. Terapie pokračuje, dokud není dosaženo remise, a je důležité dosáhnout histologicky potvrzené remise, která může zaostávat za normalizací laboratorních parametrů o 6-12 měsíců. Laboratorní remise je popisována jako normalizace hladiny AST, ALT, gama globulinu, IgG [2].

Udržovací léčba nižšími dávkami imunosupresivních léků ke snížení pravděpodobnosti relapsu po dosažení remise se provádí po dobu nejméně 2 let.

Kromě toho je diskutována možnost použití přípravků kyseliny ursodeoxycholové (UDCA) pro autoimunitní hepatitidu jako průvodní terapie nebo dokonce monoterapie [11]. AIH u pacientů užívajících léky UDCA během mono- a kombinované terapie byl charakterizován mírnějším průběhem a zrychlenou normalizací laboratorních parametrů.

Reakce na léčbu

Výsledky léčby prednisonem a azathioprinem AIH mohou být následující:

  • Úplnou odpovědí je normalizace laboratorních parametrů, která přetrvává rok na pozadí udržovací terapie. Současně je také normalizován histologický obraz (s výjimkou malých zbytkových změn). Plná účinnost léčby je také indikována v případech, kdy je významně snížena závažnost klinických markerů autoimunitní hepatitidy a během prvních měsíců léčby se laboratorní parametry zlepšují nejméně o 50% (av následujících 6 měsících nepřesáhnou normální hladinu více než dvakrát).
  • Částečná odpověď - dochází ke zlepšení klinických příznaků a během prvních 2 měsíců dojde ke zlepšení laboratorních parametrů o 50%. Pozitivní dynamika následně přetrvává, nedochází však k úplné ani téměř úplné normalizaci laboratorních parametrů v průběhu roku..
  • Nedostatek terapeutického účinku (neefektivnost léčby) - laboratorní parametry se v prvních 4 týdnech léčby zlepšují o méně než 50% a nedochází k jejich dalšímu snižování (bez ohledu na klinické nebo histologické zlepšení)..
  • Nepříznivý výsledek terapie je charakterizován dalším zhoršením průběhu onemocnění (i když v některých případech dochází ke zlepšení laboratorních parametrů).

Recidiva onemocnění je indikována, jakmile je dosaženo plné odpovědi, znovu se objeví klinické příznaky a zhoršují se laboratorní parametry..

Terapie obvykle poskytuje dobrý účinek, ale u 10-15% pacientů nevede ke zlepšení, i když je dobře tolerována. Důvody neúčinnosti terapie mohou sloužit [6]:

  • nedostatek reakce na drogu;
  • nedostatek poddajnosti a dodržování terapie;
  • nesnášenlivost k drogám;
  • přítomnost křížových syndromů;
  • hepatocelulární karcinom.

Jiná imunosupresiva se také používají jako alternativní léky k léčbě autoimunitní hepatitidy: budesonid, cyklosporin, cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, takrolimus, methotrexát [1, 2, 6, 11].

Klinický případ

Osmiletá dívka byla pozorována na kožní vyrážky (erytematózní a nodulární elementy bez výboje na dolních končetinách), které ji trápily po dobu 5-6 měsíců. Dva měsíce jsem používal lokální léky na ekzém, nedošlo ke zlepšení. Později došlo k nepohodlí v epigastrické oblasti, slabosti, periodicky - nevolnosti a zvracení.

Na nohou byly lokalizovány vyrážky. Histologické vyšetření kožní biopsie odhalilo infiltraci podkožního tuku lymfocyty bez známek vaskulitidy. Tyto jevy byly považovány za erythema nodosum, při vyšetření byla odhalena neexprimovaná hepatosplenomegalie, jinak byl somatický stav bez výrazných znaků, stav byl stabilní.

Podle výsledků laboratorních testů:

  • KLA: bílé krvinky - 4,5 x 109 / l; neutrofily 39%, lymfocyty 55%; známky hypochromní mikrocytické anémie (hemoglobin 103 g / l); destičky - 174 000 / μl, ESR - 24 mm / h;
  • chemie krve: kreatinin - 0,9 mg / dl (normální 0,3-0,7 mg / dl); celkový bilirubin - 1,6 mg / dl (normální 0,2–1,2 mg / dl), přímý bilirubin - 0,4 mg / dl (normální 0,05–0,2 mg / dl); AST - 348 U / L (norma - do 40 U / L), ALT - 555 U / l (norma - do 40 U / l); alkalická fosfatáza - 395 U / l (normální - do 664 U / l), laktát dehydrogenáza - 612 U / l (normální - do 576 U / l).

Indikátory hemostázového systému (protrombinový čas, mezinárodní normalizovaný poměr), hladina celkového proteinu, sérový albumin, gama globulin, hladina ferritinu, ceruloplasminu, alfa antitrypsinu, gama glutamyl transpeptidáza jsou v rámci referenčních hodnot.

Nebyl detekován žádný sérový HBs antigen, protilátky proti HBs, HBc, protilátky proti virům hepatitidy A a C. Testy na cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, toxoplasma a brucella byly negativní. Titr ASL-O je v rámci normálních limitů Data pro diabetes mellitus, tyreoiditidu, Gravesovu chorobu, proliferativní glomerulonefritidu - nebyla detekována.

Ultrazvuk břišních orgánů vykazoval zvětšenou játra se změněnou echostrukturou bez známek portální hypertenze a ascitu. Oftalmologické vyšetření neodhalilo přítomnost Kaiser-Fleischerova prstenu.

Titry protilátek anti-SMA - 1: 160, ANA, AMA, anti-LKM-1 nebyly detekovány. Pacient je pozitivní na haplotypy HLA DR3, HLA DR4.

Histologické vyšetření jaterní biopsie odhalilo fibrózu, lymfocytární infiltraci, tvorbu růžic hepatocytů a další známky chronické autoimunitní hepatitidy.

U pacienta byla diagnostikována autoimunitní hepatitida typu 1 spojená s erythema nodosum, byla zahájena léčba prednisonem a azathioprinem. Skóre na stupnici IAIHG bylo 19 bodů před ošetřením, které je charakterizováno jako „spolehlivý AIG“.

Po 4 týdnech léčby byly zaznamenány úlevy od obecných klinických příznaků, normalizace laboratorních parametrů. Po 3 měsících léčby kožní vyrážky úplně ustoupily. 6 měsíců po ukončení terapie byl stav pacienta uspokojivý, laboratorní parametry - v rámci referenčních hodnot.

Přizpůsobeno od Kavehmanesh Z. et al. Pediatrická autoimunitní hepatitida u pacienta, který projevil erytém nodosum: kazuistika. Hepatitida měsíčně, 2012. V. 12. - N. 1. - P. 42–45.

AIH je tedy relativně vzácné a relativně dobře léčitelné onemocnění. Na pozadí zavedení moderních protokolů imunosupresivní terapie dosahuje míra přežití 10 let pacientů 90%. Prognóza je méně příznivá u pacientů s autoimunitní hepatitidou typu 2, zejména u dětí a dospívajících, u kterých AIH postupuje mnohem rychleji, a účinnost léčby je obecně nižší. Pamatujte na riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (4–7% během 5 let po diagnóze cirhózy jater).

  1. Virová hepatitida a cholestatická onemocnění / Eugene R. Schiff, Michael F. Sorrel, Willis S. Maddrey; za. z angličtiny V. Yu Khalatova; pod redakcí V.T. Ivashkina, E.A. Klimova, I.G. Nikitina, E.N. Shirokova. - M.: GEOTAR-Media, 2010.
  2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimunitní hepatitida. Medicine, 2011. V. 39. - N. 10. - P. 580–584.
  3. Autoimunitní hepatitida a její varianty: klasifikace, diagnostika, klinické projevy a nové možnosti léčby: příručka pro lékaře. T. N. Lopatkina. - M. 4TE Art, 2011.
  4. Longhia M. S. a kol. Aethiopatogeneze autoimunitní hepatitidy. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. - P. 7-14.
  5. Muratori L. a kol. Aktuální témata autoimunitní hepatitidy. Trávicí a jaterní choroba, 2010. N. 42. - S. 757–764.
  6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimunitní hepatitida. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. - N. 1. - P. 171–182.
  7. Oliveira L. C. a kol. Autoimunitní hepatitida, HLA a rozšířené haplotypy. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. - N. 4. - P. 189–193.
  8. Agarwal, K. a kol. Polymorfismy genů pro cytotoxický antigen T-lymfocytů-4 (CTLA-4) a náchylnost k autoimunitní hepatitidě typu 1. Hepatology, 2000. V. 31. - N. 1. - P. 49–53.
  9. Manns M. P. a kol. Diagnostika a léčba autoimunitní hepatitidy. Hepatology, 2010. V. 51. - N. 6. - P. 2193–2213.
  10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostická kritéria pro autoimunitní hepatitidu. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - S. 665–671.
  11. Strassburg C. P., Manns M. P. Terapie autoimunitní hepatitidy. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - P. 673–687.
  12. Ohira H., Takahashi A. Současné trendy v diagnostice a léčbě autoimunitní hepatitidy v Japonsku. Hepatology Research, 2012. V. 42. - N. 2. - P. 131–138.

Našli jste chybu? Vyberte text a stiskněte Ctrl + Enter.