Biliární cirhóza: jak se identifikovat a zda se dá vyléčit?

Patologie jater, ke které dochází v důsledku narušení odtoku žluči nebo onemocnění žlučových cest, se nazývá biliární cirhóza. Toto onemocnění je autoimunitního původu a je chronické zánětlivé povahy. Primární forma biliární cirhózy je častěji pozorována u žen středního věku (40–60 let). Zdravé buňky jsou rychle nahrazeny pojivovou tkání, dochází k nevratným změnám, které způsobují selhání jater.

Co je příčinou onemocnění?

Diagnóza primární biliární cirhózy se provádí s nejasnou etymologií nemoci a bez výrazných příznaků. Studie výskytu závažného poškození jater odhalily, že je to následek cholangitidy, cholestázy s další smrtí orgánových buněk. Toto onemocnění je často doprovázeno autoimunitními chorobami, například diabetes mellitus nebo sklerodermie..

Jasně vyjádřené příčiny onemocnění dosud nebyly identifikovány. Mezi faktory, které zvyšují riziko vzniku selhání jater v primární formě, patří:

  • genetická dispozice;
  • infekce - virus Epstein-Barr, herpes;
  • snížená imunita.

Druhotná forma je způsobena těmito důvody:

  • abnormality žlučovodů a močového měchýře (vrozené nebo získané);
  • blokáda nádorem, rakovinou, jizvami po operaci;
  • kameny;
  • zanícené lymfatické uzliny.

Chronická povaha poruch vede k rozvoji selhání jater na buněčné úrovni. Až 17% všech případů onemocnění je způsobeno kongestivní žlučou. Podle statistik na 100 tisíc lidí dochází ke stagnaci u 3-7. Věk vývoje onemocnění - od 20 do 50 let.

Klasifikace a stádia choroby

Z důvodů výskytu cirhózy se rozlišuje primární a sekundární forma. Ženy jsou náchylnější k primární. Frekvence onemocnění u nich korelovala v poměru 10 až 1 než u mužů. Naopak sekundární forma u 5 případů u mužů představuje 1 případ u žen. Největší šíření choroby je pozorováno v zemích se špatně rozvinutou lékařskou péčí - státy Jižní Ameriky, Asie, Afriky, Mexika, Moldavska, Běloruska, Ukrajiny. Léčba nemoci má příznivou prognózu v případě identifikace příčiny patologie. Pokud příčina není odstraněna, dojde během 15 let k selhání jater a smrti.

V sekundární formě biliární cirhózy dochází k ucpání kanálu. Současně s odložením žluči je opožděno, v těle zůstávají toxické produkty, které způsobují smrt jaterních buněk.

Primární a sekundární biliární cirhóza mají podobné příznaky, ale jsou léčeny odlišně. Obě formy mají následující fáze:

Krátké porušení oběhu žluči. Příznaky nejsou vyjádřeny. Pacient nevyhledává lékařskou pomoc.

Zúžení potrubí. Nástup zánětu. Zdravé jaterní buňky jsou nahrazeny pojivovou tkání.

Sklerózy žlučovodu. Hepatocyty umírají a jsou nahrazeny vláknitou tkání. V této fázi vývoje onemocnění se příznaky stanou zřetelnými a pacient zpravidla vyhledá lékařskou pomoc.

Fáze ohrožuje život pacienta. Játra přestávají plnit své funkce. Je nutný okamžitý chirurgický zákrok, jinak je nevyhnutelný fatální výsledek.

Příznaky a klinický obraz vývoje

Bez ohledu na příčinu výskytu je pozorován stejný obrázek porušení práce těla. Hlavní příznaky raných stadií primární formy:

  • ztmavnutí kůže v ohybech loktů, kolen;
  • svědění
  • vzhled zesílených plaků na víčkach;
  • zvětšení sleziny, jater;
  • obecná nevolnost.

Nástup biliární cirhózy je často asymptomatický s pomalým nebo rychlým průběhem. S vývojem průběhu onemocnění se symptomy zvyšují. Kůže svědí ve dne i v noci. Neklidné svědění způsobuje silné česání a rány. Po výskytu svědění se do 6 až 18 měsíců objeví žloutnutí. Na ztmavnutých částech kůže se objevují zahušťování, výrůstky. Může se objevit vyrážka. Na kůži jsou pozorovány pavoučí žíly, zarudnutí dlaní a chodidel.

Výrazně snížená hmotnost. Pacient ztrácí chuť k jídlu, pociťuje poruchu, celkovou slabost a sníženou výkonnost. V oblasti jater jsou pociťovány silné bolesti. V jícnu a žaludku začínají křečové žíly. Proces trávení je narušen, může dojít ke krvácení žaludku. V důsledku toho se stopové prvky a vitaminy špatně vstřebávají, protože se pacient cítí slabší a slabší. Mohou se objevit endokrinní poruchy, pneumoskleróza.

V posledních fázích vývoje biliární cirhózy jsou nutná urgentní resuscitační opatření až po transplantaci orgánů..

Se sekundární biliární cirhózou trpí pacienti následujícími příznaky:

  • bolest v játrech;
  • přetrvávající svědění, zvláště závažné v noci;
  • zvětšení velikosti orgánu;
  • ikterická barva kůže;
  • zvýšená tělesná teplota, což ukazuje na nepřetržitý zánětlivý proces.

Hepatální nedostatečnost v posledních stádiích onemocnění je doprovázena silným zvracením a stálou nevolností. Výkaly se zbarví, moč se stává barvou tmavého piva. Může se objevit hromadění tekutin v pobřišnici, vnitřní krvácení. Bez resuscitace následuje kóma a smrt.

Diagnostické metody

Biliární léze cirhózy je detekována na základě studie životního stylu pacienta, historie, laboratorních testů, instrumentálních metod. Odlišení primární formy biliární cirhózy od jiných jaterních patologií je možné pomocí integrovaného přístupu k diagnostice poruch. Podle výsledků laboratorních testů se primární a sekundární forma navzájem neliší. Aby bylo možné správně předepsat léčbu, bude nutné provést instrumentální studie pro pacienta. A na základě složitých ukazatelů rozhodněte o léčbě v konkrétním případě.

Primární biliární cirhóza je určována pouze biopsií tkáně jater. Tento postup se provádí pod dohledem ultrazvukového přístroje. Buněčná tkáň se natáhne do speciální jehly. Obsah jehly biopsie je odeslán do laboratoře k mikrobiologickému vyšetření pod mikroskopem..

K diagnostice sekundární formy onemocnění bude nutné provést ultrazvukové vyšetření orgánových, počítačových a magnetických rezonancí. Jaterní vývody můžete vidět zevnitř pomocí kontrastního média metodou retrográdní cholangiografie. Provádění instrumentálních diagnostických metod vám umožní určit příčinu poškození jater. Konečná diagnóza závisí na tom, co způsobilo nemoc..

Pokud tedy existuje podezření na biliární cirhózu, pacient bude muset podstoupit takové studie, které stanoví lékař:

  • krevní testy obecně a biochemické;
  • imunologické testy;
  • Ultrazvuk břišní oblasti;
  • MRI
  • biopsie postižené tkáně;
  • identifikace markerů lupus erythematodes, osteoporózy v krvi.

Obecný krevní test ukazuje zrychlení trombocytopenie, ESR. Biochemie ukáže zvýšení koncentrace žlučových kyselin, bilirubinu, cholesterolu, nízkého obsahu albuminu, železa. V závislosti na hladině bilirubinu se vypočítá přibližná délka života pacienta. Čím vyšší je skóre, tím větší je pravděpodobnost nepříznivého výsledku..

Jak se léčit

V závislosti na kinetickém obrazu a příčinách patologie bude léčba konzervativní nebo chirurgická. Léčba léčiv je založena na použití hepatoprotektorů. Imunosupresiva, která zastavují autoimunitní procesy, nelze v terapii upustit.

Jsou indikovány léky na bolestivé příznaky..

Antihistaminika pomohou zbavit se dráždivého svědění. Metabolismus v těle pomáhá normalizovat komplex vitamínových a minerálních doplňků. Někdy jsou povolena protizánětlivá léčiva. Průběh léčby je lékařem předepsán individuálně pro každého pacienta..

V sekundární formě choroby je žlučník odstraněn, aby se zabránilo stagnaci žluči. Taková operace pomáhá snížit nebo dokonce zmírnit bolestivost příznaků. Pokud je příčinou sekundární formy onemocnění vzdělání (benigní nebo rakovina), je jeho odstranění indikováno také chirurgicky. V primární formě pomáhá portosystemický posun jater. Účelem operace je snížení krevního oběhu v portální žíle, což pomáhá snížit tlak v ní. Transplantace části jater od dárce je nejúčinnější pro odstranění nemoci. Toto však není vždy cenově dostupný způsob z materiálních důvodů. Kromě toho se v terapii používá dieta pacienta a lidové léky, které mírně snižují klinické projevy biliární cirhózy.

Lidových metod takové prostředky pomáhají zlepšovat pohodu:

  • ředkvičky s medem;
  • pečená nakrájená cibule s cukrem;
  • čerstvě připravené šťávy z jablek, celeru, brusinek.

Samořízení lidových prostředků se nedoporučuje. Je nutná konzultace s lékařem! Snížení závažnosti příznaků bez odstranění příčiny má vážné zdravotní následky..

Dietní výživa pro biliární cirhózu zahrnuje použití těchto produktů:

  • zeleninové a mléčné polévky;
  • vařená, pečená zelenina;
  • hovězí maso, vařené kuře;
  • nízkotučné mléčné výrobky;
  • Pohanka, rýže, pšenice;
  • tepelně zpracované ovoce;
  • čerstvé ovocné nápoje, džusy.

Zakázáno jíst:

  • pikantní polévky;
  • smažená jídla;
  • solené, uzené ryby;
  • celá smetana a mléko;
  • káva, černý čaj;
  • alkoholické nápoje.

Pokud není průběh léčby včasný, jsou možné závažné komplikace: rakovina, osteoporóza, dysfunkce štítné žlázy, portální hypertenze a selhání jater, vřed, onemocnění žlučových kamenů. Preventivní opatření, která pomáhají snížit pravděpodobnost poškození jater:

  • správná výživa;
  • pravidelné cvičení;
  • život bez tabáku, alkoholu a drog;
  • včasná léčba infekcí.

Primární a sekundární biliární cirhóza: příčiny, příznaky, diagnostika a léčba

Biliární cirhóza se vyskytuje z různých důvodů. Jedním z nich je patologie žlučových cest. Nemoci spojené se zhoršenou evakuací žluči vyvolávají vývoj biliární cirhózy. V obecné statistice nemocnosti se tento typ nekrotické degenerace parenchymu objevuje jen zřídka, ročně se zaznamenává tři až sedm případů na 100 tisíc lidí. Toto je jedna z deseti diagnostikovaných cirhóz..

Toto onemocnění se vyskytuje u zdatných mužů a žen na pozadí získaných nebo vrozených nemocí jater, žlučníku, vývodů neinfekční povahy. Biliární cirhóza má specifické projevy. Stejně jako všechny ostatní typy cirhózy, biliární je nebezpečný se závažnými komplikacemi vedoucími k smrti.

O čem se budu učit? Obsah článku.

Příčiny biliární cirhózy

Byla stanovena dědičná predispozice k této nemoci a její souvislost s řadou autoimunitních patologií vedoucích ke změně žlučových cest. Díky stagnaci žluči dochází v játrech k zánětlivému procesu, začínají nekrotické změny. Vyvolává se biliární cirhóza a v játrech jater roste tkáň jizvy. Hepatální selhání se vyvíjí postupně, vznikají komplikace.

Hlavní příčiny onemocnění:

  • tvorba žlučových kamenů;
  • diabetes;
  • zúžení lumenu potrubí v důsledku sklerotických změn;
  • cholangitida - zánět žlučovodů jakékoli povahy;
  • vaskulitida - proliferace cévních stěn;
  • vrozené vady žlučovodů nebo močového měchýře;
  • nádory v břišní dutině, které narušují pohyb žluči;
  • revmatoidní artritida - onemocnění spojené s aktivní proliferací pojivové tkáně;
  • pankreatitida - zánět slinivky břišní;
  • metabolické poruchy ovlivňující složení žluči;
  • sklerotické změny v žilních cévách jater, zhoršení odtoku žlučové sekrece.

Žluč se hromadí buď uvnitř jaterních kanálků, podél nichž se uvolňuje sekrece, nebo v žlučovém systému. To vede ke smrti hepatocytů, zánětlivým procesům v oddělení parenchymu.

Druhy biliární cirhózy

Podle morfologické povahy počátku a klinického průběhu se rozlišují dvě formy nemoci: primární, spojená s autoimunitní destrukcí žlučovodů, a sekundární, která se objevuje po nemocech.

Primární biliární cirhóza se vyskytuje hlavně u žen během menopauzy na pozadí hormonálního selhání a také u autoimunitních onemocnění, která vedou k narušení přirozené evakuace žluči.

Sekundární je častěji diagnostikována u mužů ve věku od 20 do 50 let, vyskytuje se u dětí s vrozenými patologiemi nebo imunitními chorobami. Pro sekundární biliární cirhózu je charakteristická patologie pankreatu: chronický dlouhodobý zánět, rakovina, zvětšení hlavy. Primární a sekundární formy biliární cirhózy mají různé příznaky a léčbu. Primární delší asymptomatický, horší diagnostikovaný.

Příznaky nemoci

Vzhled nočního svědění kůže je specifický pro primární biliární cirhózu. Ve dne to vypadá jako projev alergie: vzniká při kontaktu s oblečením, po hygienických procedurách s vodou. Pacienti tento příznak často ignorují po mnoho let. Pigmentace oblastí kůže se objevuje postupně: tmavě hnědé skvrny se objevují nejprve na zádech v oblasti lopatek, na kolenou, loktech. Postupně ztmavuje celé tělo. Na víčkach rostou žluté husté plaky - xantelasmy. Rostou na jiných částech těla, jsou na dlaních, loktech, méně často na hýždích a hrudi.

Zánětlivý proces není doprovázen teplotními výkyvy, občas stoupá na 37,5 stupně, zatímco bolesti svalů jsou jako u mírné formy akutní virové infekce dýchacích cest, někdy je v ústech chuť hořkosti. Mezi klinické příznaky primární biliární cirhózy je patrné zvětšení sleziny a lymfatických uzlin.

V pozdějších stádiích poškození žlučových cest se objevují příznaky charakteristické pro dekompenzované stádium. Jsou spojeny s progresivním selháním jater, intoxikací těla, narušeným fungováním zbývajících vnitřních orgánů, vývojem komplikací: portální hypertenze, ascites, encefalopatie.

Sekundární forma je charakterizována silným svěděním, ke kterému dochází na pozadí zvýšení koncentrace bilirubinu v krvi. Často projevuje bolest v pravé hypochondrii. Jiné příznaky: žloutenka, hypertermie. Klinické příznaky: zvětšení a zhutnění jater je detekováno hmatem, přesahuje hypochondrium v ​​důsledku růstu pravého laloku.

Diagnostika

Změny krevních parametrů ve výsledcích obecné a biochemické analýzy jsou pozorovány u obou forem onemocnění. Primární není detekován metodami radiační diagnostiky, ale pouze po biopsii. Mikroprodukt extrahovaný z parenchymu se zkoumá pod mikroskopem. Diagnóza se provádí v nemocnici speciální jehlou.

Sekundární biliární cirhóza je diagnostikována ultrazvukem, CT, MRI podle struktury parenchymu a tvaru žlučového traktu. Studie odhalují příčinu nekrotických změn v játrech.

Léčba biliární cirhózy

Taktika boje proti nemoci se vyvíjí v závislosti na formě a příčinách, stadiu jejího vývoje. Komplexní ošetření zahrnuje:

  • léky;
  • fyzioterapeutické procedury;
  • podpůrná terapie pomocí tradičních medicínských metod;
  • lékařské výživy.

To, zda lze cirhózu vyléčit, závisí na stadiu onemocnění. U pozdějších pacientů se podává albumin, protože protein se přirozeně neabsorbuje. Pacient se ulevuje fyzickým utrpením, podílí se na prevenci komplikací.

Léčba drogy

Pacient s biliární cirhózou je předepsán:

  • snížení koncentrace bilirubinu, cholesterolu v krvi;
  • stimulace funkce hepatocytů;
  • léky proti bolesti;
  • hormonální, inhibující růst pojivové tkáně;
  • podpora slinivky břišní;
  • protizánětlivé komplexy;
  • antihistaminika ke snížení svědění kůže.

U primární biliární cirhózy jsou předepsány imunosupresiva. Se komplikacemi, které se objevují v posledních stádiích vývoje patologie, zvyšují úroveň krevní srážlivosti a předepisují enzymy, které zlepšují trávení. U ascitů se přebytečná tekutina odčerpává, aby se snížil tlak na vnitřní orgány..

Chirurgická operace

V závislosti na stavu pacienta a souvisejících patologií se provádí laparoskopická nebo břišní operace:

  • resekce nádorů, které stlačují žlučovody;
  • posunování žilních cév v břišní dutině za účelem uvolnění portálního tlaku (změna vzorce průtoku krve);
  • odstranění žlučníku během tvorby kamenů (žluč přímo do střeva, je sníženo riziko ucpání kanálků);
  • transplantace jater (¼ část zdravého orgánu je dostatečná pro to, aby se játra úplně regenerovala díky regeneraci buněk).

Léčba lidovými prostředky

  • Lékařské uznání obdrželi následující lidové léky:
  • odvar a vodní infuze na bázi bylin s hepatoprotektivními vlastnostmi: Ostropestřec mariánský, Paul padl;
  • rostliny s mírným choleretickým účinkem (kukuřičné stigmy, třezalka tečkovaná);
  • protizánětlivé poplatky s řebříčkem, měsíčkem, heřmánkem, jetelem;
  • vitamínové čaje, doplňující denní stravu užitečnými složkami a stopovými prvky;
  • komplexní šípky.

Strava

Pacientovi je předepsána terapeutická strava č. 5 podle Pevznera. Vyloučené jaterní krmení jater je vyloučeno:

  • uzené maso;
  • pochoutky obsahující koření;
  • mastná masa a ryby;
  • konzervace s octem;
  • výrobky potravinářské chemie: konzervační látky, sladidla, látky určené k aromatizaci, barviva;
  • luštěniny;
  • hrubé vlákno;
  • sladkosti a housky.

Doporučujeme zeleninové polévky, nízkotučné odrůdy masa a ryb, pečené vařené, zeleninu a ovoce, léčivé čaje. V posledních fázích se doporučuje rozdrcené jídlo, množství proteinu se sníží tak, aby se ve střevě nevyvinuly hniloby. Energetická hodnota stravy není více než 3000 kalorií, jídlo je rozděleno do pěti recepcí: dvě občerstvení a plná snídaně, oběd, večeře.

Komplikace

Stejně jako u všech typů cirhózy s biliárou existuje:

  • ascites (dropsy), tekutina se hromadí v břišní dutině;
  • vnitřní krvácení (na pozadí poškození jaterních buněk, snížení krevní koagulace, pokles počtu krevních destiček, portální hypertenze se vyvíjí, jsou poškozeny cévy jícnu, žaludku, střev);
  • encefalopatie (vychází z intoxikace, charakterizované ničením nervových spojení, úplnou degradací osobnosti pacienta);
  • jaterní kóma (úplné selhání orgánů);
  • rakovina slinivky břišní;
  • zvětšená slezina.

Prevence a prognóza

Z preventivních důvodů se doporučuje rizikovým lidem dodržovat zdravou stravu. Fyzická aktivita by měla být střední a konstantní, sníží riziko stagnace, zlepší metabolismus.

U primární biliární cirhózy závisí délka života na stadiu, ve kterém byla nemoc diagnostikována. Je důležité pečlivě reagovat na svědění kůže, pravidelně se podrobovat vyšetření. Lidé žijí 20 a více let, nevěděli o nemoci.

S komplikacemi biliární formy nekrotického poškození jater se prognóza zhoršuje. Pacient často nepřežije do posledních stádií kvůli vývoji rakoviny slinivky břišní. V průměru žijí pacienti se stádiem 2 déle než 8 let. Třetí funkční období je na polovinu. Se komplikacemi je fatální výsledek možný do tří let. Při vnitřním krvácení se riziko úmrtí zvyšuje na 80%.

Jak rychle se vyvíjí cirhóza jater: prevence a prognóza

Svědění s cirhózou: příčiny, diagnostika, léčba a strava

Komplikace cirhózy jater: portální hypertenze, krvácení, kóma a další

Cirhóza jater smíšeného původu: příčiny, příznaky a léčba

Subhepatická žloutenka: příčiny, příznaky, diagnostika a léčba

Biliární cirhóza

Biliární cirhóza je chronická autoimunitní povaha onemocnění, ke kterému dochází v důsledku narušení odtoku žluči intrahepatálním a biliárním traktem (cholestáza) a charakterizuje nahrazení parenchymální tkáně jater pojivem (fibróza). Prognóza samotného onemocnění závisí na diagnóze a v nediagnostikovaných případech vede ke špatnému vývoji: progresivní destrukce parenchymu s tvorbou ložisek fibrózy, což má za následek cirhózu jater a selhání jater..

Podle statistik ve vyspělých ekonomikách je biliární cirhóza diagnostikována u lidí ve věku 30 až 55 let, častěji u mužů. Poměr výskytu mužů k ženám je přibližně 3: 1.

Příčiny výskytu:

Vzhledem k výskytu se rozlišují 2 typy biliární cirhózy:

Primární biliární cirhóza - mechanismus výskytu spočívá v tom, že autoimunitní zánět se vyskytuje v samotné jaterní tkáni. Protilátky proti jaterním buňkám (hepatocyty) jsou produkovány a jsou lidským tělem vnímány jako cizí. Ochranný systém se připojuje k samotnému procesu ve formě lymfocytů, makrofágů, žírných buněk, které produkují biologicky aktivní látky a protilátky. Všichni společně ničí hepatocyty, způsobují poruchy v zásobování krví, metabolismus a stagnaci žluči, což vede k obecnému zničení architektoniky (struktury) jater.

  • Genetická predispozice
  • Lidé trpící autoimunitními chorobami, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, tyreotoxikóza, sklerodermie, polyarteritida nodosa, sarkoidóza
  • Z vědeckých zdrojů je známo, že přibližně 15% případů nástupu nemoci přispívá k infekčnímu substrátu, jako je herpes virus, zarděnka, Epstein-Barr

Sekundární biliární cirhóza jater nastává v důsledku zablokování nebo zúžení lumenu intrahepatických žlučových cest.

  • Anomálie vývoje (vrozené nebo získané) žlučovodu a žlučníku
  • Cholelitiáza
  • Zúžení nebo zablokování lumen žlučových cest po operaci na břišních orgánech, benigní nádory
  • Vnější stlačení žlučových cest zaníceným pankreasem nebo nádorem

S ฺ a ฺ m ฺ pt ฺ m ฺ s:

Hlavní nespecifické příznaky:

  • Slabost
  • Bolest hlavy
  • Závrať
  • Snížená chuť k jídlu
  • Poškozená paměť a pozornost
  • Ztráta váhy
  • Apatie
  • Poruchy spánku v noci a denní ospalost

Příznaky selhání jaterních buněk:

  • Střevní zvracení
  • Intenzivní bolest v pravé hypochondrii
  • Nadýmání
  • Střídání průjmu a zácpy
  • Žloutenka (žloutnutí kůže a sliznic)
  • Svědicí pokožka
  • Tmavá moč
  • Zbarvení výkalů
  • Vzhled víček, uší a phalangů pod kůží prstů žlutých hlízovitých inkluzí (xantém)
  • Zvětšená játra a slezina

Příznaky portální hypertenze:

  • „Medúza hlava“ - příznak, který kombinuje přítomnost zvětšeného břicha a přítomnost výrazné žilní sítě na kůži přední břišní stěny
  • Zvracení „kávové základny“ - příznak, který naznačuje krvácení z žil jícnu nebo žaludku
  • „Tar-like“ stolice - příznak naznačující krvácení z tenkého střeva
  • Tmavě červená krev uvolněná z konečníku během procesu defekace je příznakem, který ukazuje na krvácení z hemoroidních žil lokalizovaných v konečníku.
  • Palmarův erytém - zarudnutí dlaně
  • Vzhled tělangiektázií - pavoučích žil na kůži

Diagnostika:

  • Obecná analýza krve
  • Obecná analýza moči
  • Biochemický krevní test
  • Testy jater
  • Koagulogram
  • Lipidogram
  • Pro ověření diagnózy propíchněte jaterní biopsii.
  • Ultrazvuk jater
  • CT vyšetření jater
  • MRI jater
  • Retrográdní cholangiografie

Léčba:

Léčba cirhózy jater spočívá v použití speciálních léků a přísném dodržování diety, ale vytvořená cirhóza jater je nevratným stavem..

Používají se tyto skupiny léků: léky kyseliny ursodeoxycholové (Ursosan, Levodex), hepatoprotektory (Heptal, Hepa-Merz) a při absenci účinku léků se používá transplantace jater (transplantace).

Primární biliární cirhóza

* Impact faktor pro rok 2018 podle RSCI

Časopis je zařazen do Seznamu recenzovaných vědeckých publikací Komise pro vyšší atestaci.

Přečtěte si nové vydání

Primární biliární cirhóza (PBC) je pomalu progredující autoimunitní onemocnění jater, které se vyskytuje především u žen. Nejčastěji se biliární cirhóza vyvíjí ve věku mezi 40 a 50 lety a je extrémně vzácná u lidí mladších 25 let. Při histologickém vyšetření jsou zaznamenány zánětlivé změny portálních traktů a autoimunitní destrukce intrahepatálních žlučových cest. To vede ke zhoršené sekreci žluči a ke zpoždění toxických látek v játrech, což způsobuje snížení funkce jater, fibrózu, cirhózu a selhání jater.

Primární biliární cirhóza (PBC) je pomalu progredující autoimunitní onemocnění jater, které se vyskytuje především u žen. Nejčastěji se biliární cirhóza vyvíjí ve věku mezi 40 a 50 lety a je extrémně vzácná u lidí mladších 25 let. Při histologickém vyšetření jsou zaznamenány zánětlivé změny portálních traktů a autoimunitní destrukce intrahepatálních žlučových cest. To vede ke zhoršené sekreci žluči a ke zpoždění toxických látek v játrech, což způsobuje snížení funkce jater, fibrózu, cirhózu a selhání jater.
U primární biliární cirhózy se objevují antimitochondriální protilátky (u 90–95% pacientů), často dlouho před prvními klinickými příznaky nemoci. Nevysvětlitelným rysem primární biliární cirhózy, stejně jako mnoho jiných autoimunitních onemocnění, je to, že přes přítomnost mitochondrií ve všech buňkách těla je patologický proces omezen na játra. Mitochondriální antigeny, protilátky, vůči nimž jsou produkovány během primární biliární cirhózy, jsou dobře zavedeny [1].
Klinický obrázek
Primární biliární cirhóza je v současnosti diagnostikována v mnohem dřívějších stádiích než v předchozích letech (50–60% pacientů nemá v době diagnózy žádné klinické projevy) [3,4]. Slabost a svědění jsou nejčastějšími časnými stížnostmi [5], které se vyskytují u 21% a 19% pacientů [6,7]. Mírně vyjádřené příznaky se u většiny pacientů vyvinou do 2–4 let od počátku nemoci, zatímco přibližně třetina pacientů neměla mnoho let klinické projevy [4,6]. Slabost je pozorována u 78% pacientů a je významnou příčinou zdravotního postižení [8.9]. Závažnost slabosti nezávisí na stupni změn v játrech a v současné době neexistují žádné účinné metody její léčby. Výskyt svědění (ve 20–70% případů) [10] je zpravidla před žloutenkou o měsíce nebo roky. Svědění může být lokalizované nebo obecné. To je obvykle výraznější v noci a často zesiluje v kontaktu s vlnou a jinými tkaninami, stejně jako v žáru. Příčiny svědění nejsou známy, ale endogenní opioidy mohou hrát důležitou roli v jeho vývoji. Těžká pravá hypochondrium je přítomna přibližně u 10% pacientů [11].
Také u pacientů s primární biliární cirhózou jsou často pozorována hyperlipidémie, hypotyreóza, osteopenie a autoimunitní onemocnění, včetně Sjogrenova syndromu a sklerodermie [12]. Portální hypertenze se obvykle vyvíjí v pozdních stádiích nemoci, malabsorpce, nedostatku vitamínů rozpustných v tucích a steatorrhea - pouze v těžkých formách. Ve vzácných případech přicházejí pacienti s ascitem, jaterní encefalopatií nebo krvácením z dilatačních žil jícnu [13]. Incidence rakoviny jater je zvýšena u pacientů s dlouhodobou primární biliární cirhózou [14]. Dalšími onemocněními spojenými s primární biliární cirhózou jsou intersticiální pneumonie, celiakie, sarkoidóza, renální tubulární acidóza, hemolytická anémie a autoimunitní trombocytopenie..
Celkové vyšetření u pacientů bez příznaků zpravidla neodhalí rysy, protože se onemocnění vyvíjí, může se objevit pigmentace kůže, nevi a poškrábání. U 5-10% pacientů jsou xantelasmy zaznamenány, u 70% - hepatomegálie. Splenomegalie v raných stádiích je vzácná, ale může se vyvíjet s postupem onemocnění. Žloutenka je také pozdním projevem. V pozdějších stádiích se může objevit atrofie časných a proximálních svalů končetin, ascitů a otoků..
V současné době existují tři kritéria pro stanovení diagnózy primární biliární cirhózy: přítomnost antimitochondriálních protilátek v krevním séru, zvýšení hladiny jaterních enzymů (především alkalické fosfatázy) po dobu delší než 6 měsíců a charakteristické histologické změny v jaterní tkáni. Pro předpokládanou diagnózu jsou nezbytné dvě ze tří uvedených změn, pro konečnou diagnózu, všechny tři. Někteří odborníci se domnívají, že jaterní biopsie není nutná. Data z biopsie mohou zároveň určit fázi procesu a také poskytnout příležitost k vyhodnocení účinnosti léčby v dynamice. U 5-10% pacientů chybí antimitochondriální protilátky, ale jinak se neliší od klasické formy onemocnění.
Morfologické projevy
Primární biliární cirhóza je rozdělena do čtyř histologických stadií. Je třeba poznamenat, že i podle jedné biopsie může mít pacient známky všech čtyř stádií současně. V tomto případě je diagnóza stanovena podle nejzávažnějších přítomných stádií. Charakteristickým rysem primární biliární cirhózy je asymetrická destrukce žlučovodů v oblasti portálních triád (obr. 1). V první fázi je zánět omezen na oblast portálních triád, ve druhém je zaznamenáno snížení počtu normálních žlučovodů a zánětlivý proces přesahuje portální triády do okolního parenchymu. Ve třetí fázi se objeví vláknitá septa, která spojuje triády portálu a ve čtvrté - typický histologický obrázek cirhózy s regeneračními místy..
Klinický průběh a prognóza
V současné době jsou pacienti mnohem častěji než dříve, v době diagnózy, žádné klinické projevy [15]. V důsledku dřívějšího zahájení léčby se prognóza zlepšuje. Údaje o přežití naznačující extrémně špatnou prognózu byly získány ve studiích provedených před několika desítkami let, kdy neexistovala účinná léčba. Nyní je většina pacientů s primární biliární cirhózou léčena ursodiolem [16.17], používají se také další léky [18–20]. Nejméně 25–30% pacientů s primární biliární cirhózou má vysokou účinnost ursodiolu [21], která se vyznačuje normalizací biochemických parametrů a zlepšením morfologického obrazu jater. Nejméně 20% pacientů, kteří dostávají ursodiol, nemá žádné histologické příznaky progrese onemocnění po dobu 4 let a po dobu 10 nebo více let [22]. V nedávné studii, která zahrnovala 262 pacientů s primární biliární cirhózou a kteří dostávali ursodiol v průměru 8 let, se přežití pacientů s 1. a 2. stupněm nemoci nelišilo od přežití v běžné populaci [23]..
Nicméně ne všichni pacienti s primární biliární cirhózou jsou detekováni v raných stádiích onemocnění, a proto je účinnost léčby snížena [24]. Například ve výše uvedené studii měli pacienti se stádiem 3 a 4 nemoci ve srovnání s běžnou populací signifikantně zvýšené (až 2,2) relativní riziko úmrtí nebo transplantace jater, a to navzdory léčbě ursodiolem [23]. Ve studii s 770 pacienty ze severní Anglie, u nichž byla diagnostikována primární biliární cirhóza v letech 1987 až 1994, byla jejich průměrná délka života nebo doba do transplantace jater pouze 9,3 let [6] a nepřekročila míru vypočtenou pro neléčení pacienti [25]. V době diagnózy nebyly mezi pacienty s klinickými projevy nemoci a bez nich žádné rozdíly v průměrné délce života (což není v souladu s výsledky jiných studií, u nichž měli pacienti bez symptomů výrazně delší délku života) [3,28]. Faktory, které snížily přežití, byly žloutenka, nevratná ztráta žlučovodů, cirhóza a přítomnost dalších autoimunitních chorob. Ve dvou studiích se průměrná doba progresi onemocnění u stádia 1 nebo 2 do cirhózy u pacientů, kteří nedostávali lékovou terapii, pohybovala od čtyř do šesti let [22.29]. U pacientů s cirhózou dosáhly hladiny bilirubinu v séru 5 mg / dl (35,5 μmol / l) za přibližně 5 let. Přítomnost ani titr antimitochondriálních protilátek nebyl spojen s progresí onemocnění, přežitím pacienta nebo účinností léčby [30]..
Etiologie
Epidemiologické a genetické faktory
Primární biliární cirhóza je nejčastější v severní Evropě. Jeho četnost se v různých regionech významně liší, v rozmezí od 40 do 400 na milion [31–33]. Primární biliární cirhóza je mnohem běžnější u bezprostředních příbuzných než u běžné populace. Dostupné údaje naznačují, že 1–6% pacientů trpí touto nemocí alespoň jeden člen rodiny (tento vztah je navíc nejčastěji přítomen v párech matka - dcera a sestra - sestra) [34]. U monozygotních dvojčat je shoda s ohledem na primární biliární cirhózu 63% [35]. Současně, na rozdíl od většiny ostatních autoimunitních chorob, není primární biliární cirhóza spojena s žádnými alelami hlavního komplexu histokompatibility [36]. Kromě toho nebyly s výjimkou zvýšené frekvence polymorfismu genu pro receptor vitaminu D identifikovány ani jiné genetické faktory spojené se zvýšeným výskytem primární biliární cirhózy [37.38]. Poměr žen k mužům mezi pacienty je 10: 1. Na rozdíl od sklerodermie není primární biliární cirhóza spojena s narušeným vývojem plodu [39], ale nejnovější údaje naznačují, že převaha žen mezi pacienty je spojena se zvýšenou frekvencí X chromozomové monosomie v lymfoidních buňkách [40]..
Environmentální faktory
Molekulární mimikry jsou podle většiny vědců možným mechanismem pro rozvoj autoimunitního procesu u pacientů s primární biliární cirhózou [41]. Pravděpodobné příčinné faktory zahrnují bakterie, viry a chemikálie. Největší zájem je zaměřen na bakterie, zejména Escherichia coli, v souvislosti s dostupností údajů o zvýšeném výskytu infekcí močových cest u pacientů s primární biliární cirhózou a stálostí mitochondriálních autoantigenů. Protilátky proti komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy reagují s podobným enzymovým komplexem E. coli.
Studovali jsme gramnegativní bakterie Novosphingobium aromativorans [42]. Tato bakterie upoutala naši pozornost z několika důvodů: je rozšířená v životním prostředí; má čtyři lipoyl molekuly extrémně podobné lidským lipoylovaným autoantigenům; lze detekovat pomocí polymerázové řetězové reakce přibližně u 20% lidí; schopné metabolizovat estrogeny na aktivní estradiol. U pacientů s primární biliární cirhózou jsou titry protilátek proti lipoyl molekulám N. aromativorans asi 1000krát vyšší než titry proti lipoyl molekulám E. coli; takové protilátky mohou být detekovány jak u pacientů bez příznaků, tak u pacientů v časných stádiích onemocnění. Předpokládá se také úloha jiných bakterií, včetně laktobacilů a chlamydií, které mají určité strukturní podobnosti s autoantigeny, ale frekvence a titry protilátek proti nim jsou výrazně nižší než u E. coli a N. aromativorans. Bylo také hlášeno, že primární biliární cirhóza způsobuje virus z rodiny retrovirů, podobný myšímu viru, který způsobuje nádory prsu [43], ale tato data nebyla potvrzena [44].
Další možnou příčinou může být expozice chemikáliím z životního prostředí. Nedávno se ukázalo, že chemické látky podobné komplexu pyruvátdehydrogenázy vážou protilátky izolované z krevního séra pacientů s primární biliární cirhózou a afinita autoprotilátek k těmto látkám je často vyšší než mitochondriální antigeny [45]. Mnoho z těchto látek jsou halogenované uhlovodíky, které jsou v přírodě rozšířené a vyskytují se také v pesticidech a detergentech. Jedna z těchto látek, bromohexanoát ester, v kombinaci s hovězím krevním albuminem, způsobuje výskyt vysokých titrů antimitochondriálních protilátek, které mají kvantitativní a kvalitativní vlastnosti podobné těm lidských antimitochondriálních protilátek. Současně, při pozorování po dobu 18 měsíců, nedošlo k poškození jater u zvířat [46,47]. V současné době nebylo stanoveno, zda je taková chemická imunizace důležitá při vývoji primární biliární cirhózy..
Autoimunitní odpověď
Antimitochondriální protilátky
Antigeny pro antimitochondriální protilátky jsou členy rodiny oxygenázových komplexů pro 2-oxo kyseliny, včetně E2 jednotky komplexu pyruvátdehydrogenázy, dehydrogenázového komplexu pro 2-větvené řetězce oxo kyselin, dehydrogenázového komplexu pro vazbu ketoglutarátu a 48-dihydrolipoamid dehydrogenázy. Mezi těmito čtyřmi autoantigeny existují významné podobnosti, navíc se všechny podílejí na oxidační fosforylaci a obsahují kyselinu lipoovou. Ve většině případů protilátky reagují s komplexem pyruvátdehydrogenázy E2 (MPC - E2). Všechny antigeny jsou umístěny ve vnitřní mitochondriální matrici a katalyzují oxidační dekarboxylaci keto kyselin (obr. 2). Enzymy ze skupiny E2 mají společnou strukturu. Periferní část těchto enzymů je zodpovědná za vazbu složek El a E3 k sobě navzájem, zatímco C - konec, na kterém je aktivní centrum lokalizováno, provádí aktivitu acyltransferázy.
Obecně je MPC - E2 velká vícerozměrná struktura skládající se z přibližně 60 vzájemně propojených prvků. Jeho velikost přesahuje velikost ribozomu a pro metabolismus pyruvátu potřebuje kyselinu lipoovou. Primární biliární cirhóza je jediné onemocnění, při kterém jsou detekovány T- a B-buňky reagující s MPC - E2. Několik studií s použitím oligopeptidů a rekombinantních proteinů ukázalo, že hlavní epitop, s nímž se antimitochondriální protilátky vážou, je umístěn v oblasti lipoylskupin. Kromě toho při použití rekombinantních autoantigenů pro diagnostické účely detekce antimitochondriálních protilátek téměř jednoznačně umožňuje stanovit diagnózu primární biliární cirhózy nebo alespoň naznačuje, že osoba má výrazně zvýšené riziko rozvoje primární biliární cirhózy v příštích 5–10 letech [48] ]. Přestože antimitochondriální protilátky jsou převládající formou autoprotilátek u primární biliární cirhózy, téměř u všech pacientů dochází ke zvýšení hladin imunoglobulinu M.
Přestože mechanismus destrukce biliárního traktu je stále nejasný, specifičnost patologických změn v biliárním traktu, přítomnost infiltrace lymfocytů v portálním traktu a přítomnost antigenů hlavního histokompatibilního komplexu třídy II na epitelu biliárního traktu ukazuje, že intenzivní autoimunitní proces je směrován do epitelu žlučového traktu. Existuje dostatečný důkaz, že destrukci žlučovodů provádějí hlavně autoreaktivní T-lymfocyty [49-51].
Antimitochondriální T-lymfocyty
T-lymfocyty, které infiltrují játra při primární biliární cirhóze, jsou specifické pro MPC - E2 [49.50]. Frekvence výskytu prekurzorů autoreaktivních CD4 + T - lymfocytů v játrech a regionálních lymfatických uzlinách je navíc 100–150krát vyšší než v krevním oběhu [51]. Obsah CD8 + T - lymfocytů, přírodních zabíječských buněk a B - lymfocytů reagujících s MPC - E2 je také vyšší v játrech ve srovnání s krví. Podrobná studie molekuly PDK - E2 odhalila, že aminokyseliny 163 až 176 jsou epitopem pro T lymfocyty. Toto místo se nachází v oblasti lipoyl prvků a na stejném místě, kde se autoprotilátky váží na molekulu PDK - E2. Auto-reaktivní T-lymfocyty mají receptory CD4, CD45RO a také receptory T-lymfocytů ze skupiny a / b a interagují s HLA-DR53. Podrobnější studie ukázaly, že aminokyseliny E, D a K v polohách 170, 172, respektive 173, jsou nezbytné pro autoimunitní T lymfocyty, aby se mohly vázat na molekuly PDK - E2. Zvláště zajímavá je aminokyselina K (lysin), protože váže lipoovou kyselinu.
Kyselina lipoová má disulfidovou vazbu, kterou lze snadno rozbít, nachází se na povrchu molekuly. Autoreaktivní T-lymfocyty periferní krve reagující s jediným epitopem jsou detekovány pouze u pacientů s časnými stádii onemocnění, což naznačuje, že s postupujícím onemocněním se zvyšuje počet autoantigenů [51]. Použití tetramerů hlavního histokompatibilního komplexu třídy I ukázalo, že CD8 + T-lymfocyty specifické pro PDK-E2 jsou v játrech 10–15krát vyšší než krev. Důkladná studie epitopu pro HLA - A * 0201 ukázala vazbu na aminokyseliny PDK - E2 od 165 do 174, tj. Na stejné místo, na které se váží autoprotilátky a T lymfocyty. Tato data znovu ukazují na lipoyl elementy a kyselinu lipoovou jako kritická vazebná místa..
Buňky žlučovodu a apoptóza
Hlavním paradoxem spojeným s primární biliární cirhózou je to, že mitochondriální proteiny jsou přítomny ve všech buňkách, které mají jádra, zatímco autoimunitní proces ovlivňuje výhradně epitel žlučovodů. V tomto ohledu jsou důležité rozdíly v metabolismu MPC - E2 během apoptózy v buňkách žlučovodů a kontrolních buňkách. Tři nedávno zjištěná fakta týkající se těchto rozdílů jsou zvláště důležitá pro pochopení primární biliární cirhózy. Jednou z těchto skutečností je, že stav buňky, konkrétně zda se lyzin - lipoilní oblast proteinu E2 změnila glutathionem během apoptózy, určuje možnost výskytu autoprotilátek proti MPC - E2 [52]. Dalším faktem je, že v epiteliálních buňkách se metabolismus MPC - E2 liší od metabolismu v jiných buňkách těla - během apoptózy se glutathion neváže na lysin - lipoyl. A konečně, specifické modifikace vnitřního lyzin - lipoilního regionu MPC - E2 působením xenobiotik vedly ke vzniku imunitní reaktivity ze strany pacientova séra, což opět zdůrazňuje význam stavu lyzin - lipoilního regionu [47,52–54]. Tato data ukazují, že buňky žlučovodů nejsou jen „oběťmi“ autoimunitního procesu. Naopak, samy o sobě způsobují autoimunitní proces v důsledku charakteristik metabolismu MPC - E2. Je třeba také poznamenat, že buňky žlučovodů syntetizují polyimunoglobulinový receptor, což může být další mechanismus pro rozvoj autoimunitního procesu.
Antinukleární protilátky
Autoprotilátky proti jádrovým antigenům jsou detekovány přibližně u 50% pacientů s primární biliární cirhózou a často také u pacientů bez antimitochondriálních protilátek. Protilátky nejčastěji tvoří kruh kolem jádra, stejně jako mnoho skvrn vytvořených autoprotilátky proti GP210 a nukleoporinu 62 v oblasti nukleopor, stejně jako jaderný protein sp100. Podobné uspořádání protilátek je extrémně specifické pro toto onemocnění [55].
Léčba symptomů a komplikací
Svědicí pokožka
Tabulka 1 uvádí drogy používané k léčbě svědění kůže u pacientů s primární biliární cirhózou [5,56,57].
Osteoporóza
Osteoporóza se vyvíjí přibližně u třetiny pacientů [38,58]. Těžké formy, které často vedou ke zlomeninám kostí, jsou však v současné době vzácné [59.60]. V současné době neexistují žádné metody pro léčení kostních lézí u primární biliární cirhózy, s výjimkou transplantace jater. Osteopenie se může zhoršit během prvních šesti měsíců po transplantaci, hustota minerálů v kostech se však po 12 měsících vrátí k výchozím hodnotám a dále se zlepšuje. Alendronát může zvyšovat hustotu minerálů v kostech, ale neexistují důkazy podporující jeho dlouhodobou účinnost [61]. Estrogenová substituční terapie může snížit osteoporózu u žen po menopauze [62].
Hyperlipidémie
Hladiny lipidů v krvi lze významně zvýšit u pacientů s primární biliární cirhózou [63], ale riziko úmrtí na aterocirózu není zvýšeno [63]. Ve většině případů není užívání drog, které snižují hladinu cholesterolu, nutné, ale podle našich zkušeností jsou statiny a ezetimib docela bezpečné..
Portální hypertenze
Na rozdíl od pacientů s jinými jaterními onemocněními, u kterých se krvácení z dilatačních žil jícnu obvykle vyvíjí v pozdních stádiích, u pacientů s primární biliární cirhózou se taková komplikace vyskytuje často v raných stádiích, než dojde k rozvoji žloutenky nebo samotné cirhózy [64]. V současné době byla operace distálního splenorenálního bypassu nahrazena endoskopickou ligací a transugulárním intrahepatickým porto-systémovým posunováním, přičemž stentování bylo provedeno s neúčinným [65]. Pacienti mohou po krvácení žít mnoho let bez transplantace jater [64.65].
Léčba základního onemocnění
Kyselina ursodeoxycholová
Kyselina ursodeoxycholová (ursodiol), která je epimerem kyseliny chenodeoxycholové, představuje 2% lidských žlučových kyselin a má choleretickou aktivitu. Ursodiol v dávce 12 až 15 mg na kg tělesné hmotnosti je jediným lékem schváleným Správou potravin a léčiv pro léčbu primární biliární cirhózy (tabulka 2). Snižuje hladinu bilirubinu, alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, cholesterolu a imunoglobulinu M v krevním séru [26,66]. Podle studie, která kombinovala výsledky tří kontrolovaných studií zahrnujících celkem 548 pacientů [26], ursodiol významně snížil pravděpodobnost transplantace nebo úmrtí jater do čtyř let [27]. Ursodiol je bezpečný a má málo vedlejších účinků. U některých pacientů dochází k nárůstu tělesné hmotnosti, vypadávání vlasů a ve vzácných případech průjem a nadýmání. Ursodiol je v léčbě účinný po dobu 10 let [67]. Zpomaluje progresi jaterní fibrózy u časné primární biliární cirhózy [16,29] a rozvoj křečových žil jícnu [68], ale je neúčinná v pozdních stádiích nemoci.
Ursodiol zpomaluje rychlost progrese onemocnění u většiny pacientů a je vysoce účinný u 25–30% pacientů [21]. Průměrná délka života u pacientů léčených ursodiolem byla podobná jako u stejné věkové skupiny zdravých lidí, byla-li pozorována po dobu 20 let [71]. Nemoc však často postupovala, což vyžadovalo jmenování dalších léků.
Kolchicin a methotrexát
Tyto léky se již dlouho používají při léčbě primární biliární cirhózy, i když jejich role není zcela jasná. Kolchicin snižuje hladinu alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a sérové ​​aspartátaminotransferázy podle několika dvojitě slepých prospektivních studií [72–74], ale je méně účinný než ursodiol [73]. Kolchicin podle dvou studií snižuje intenzitu svědění a podle třetího [73–75] zlepšuje histologický obraz jater, zatímco v jiné studii nebyl kolchicin účinný [76]. Nedávná metaanalýza ukázala, že kolchicin snižuje výskyt závažných komplikací, cirhózy a zvyšuje dobu transplantace jater [77].
Při nízkých dávkách používaných při léčbě primární biliární cirhózy (0,25 mg / kg perorálně týdně) může mít methotrexát imunomodulační účinek spíše než antimetabolický účinek [78]. Podle některých studií methotrexát zlepšuje biochemické parametry a histologický obraz jater, když je kombinován s ursodiolem u pacientů, kteří jsou neúčinní. Použití methotrexátu vedlo k přetrvávající remisi u některých pacientů s precirrotickou primární biliární cirhózou [19,20]. Současně v jiných studiích nebylo použití methotrexátu jako monoterapie ani v kombinaci s ursodiolem účinné [79–81]. Podle 10leté studie zveřejněné v roce 2004 bylo přežití pacientů, kteří dostávali methotrexát a ursodiol, stejné jako u pacientů, kteří dostávali kolchicin a ursodiol [75], a bylo v souladu s prognózou založenou na Mayo modelu [25]. U třetiny pacientů byl po 10 letech léčby počet symptomů primární biliární cirhózy malý. U žádného z pacientů, kteří byli v pre-cirhózním stadiu před zahájením léčby, nedošlo k cirhóze [75]. Methotrexát může způsobit intersticiální pneumonii podobnou té u pacientů s revmatoidní artritidou.
Ostatní drogy
Budesonid zlepšuje biochemické parametry a snižuje závažnost morfologických změn při použití v kombinaci s ursodiolem, ale může zhoršit osteopenii [82–84]. Prednizolon je neúčinný a zvyšuje výskyt osteoporózy [85]. Silymarin, aktivní složka ostropestřce mariánského, je neúčinný [86]. Bezafibrát (derivát fibrátu používaný při léčbě hypercholesterolémie) zlepšuje biochemické parametry [87] a tamoxifen snížil hladiny alkalické fosfatázy u dvou žen, které jej po chirurgické léčbě rakoviny prsu dostaly [88]. Sulindak zlepšil biochemické parametry v kombinaci s ursodiolem [89]. Mezi další léky, které jsou podle výzkumu buď neúčinné nebo toxické, patří chlorambucil [90], penicilamin [91], azathioprin [92], cyklosporin [93], malotilát [94], talidomid [95] a mykofenolát mofetil] [96].
Transplantace jater
Transplantace jater může výrazně prodloužit život pacientů s biliární cirhózou a je jedinou účinnou léčbou u pacientů se selháním jater [97]. Přežití je 92 a 85% po roce a 5 letech. U většiny pacientů po operaci nejsou žádné známky poškození jater, antimitochondriální protilátky však přetrvávají. Primární biliární cirhóza se opakuje během 3 let u 15% pacientů a do 10 u 30% [98].
Diskuse o léčbě
Optimální léčba primární biliární cirhózy stále není definována. Pro každého pacienta by měl být přístup individuální. Léčba začíná ursodiolem. Kolchicin se přidává, pokud není dostatečná účinnost léčby ursodiolem po dobu jednoho roku. Pokud kombinace ursodiolu a kolchicinu také není dostatečně účinná během léčby po dobu jednoho roku, přidá se methotrexát. Léčba se považuje za účinnou při vymizení svědění, snížení alkalické fosfatázy na hodnoty překračující normu o ne více než 50% a také v případě, že se histologický obraz podle biopsie jater zlepšuje. Methotrexát je vysazen, pokud během roku nemá žádný účinek. Nejpravděpodobnější pozitivní účinek užívání kolchicinu a methotrexátu u pacientů se zvýšením hladiny alkalické fosfatázy je pětkrát nebo vícekrát ve srovnání s normou a intenzivním portálním a periportálním zánětem.
Budoucí výzkumné oblasti
Absence zvířecího modelu primární biliární cirhózy je překážkou při studiu tohoto onemocnění. Cílem studií na lidech bylo vysvětlit skutečnost, že protilátky proti rozšířeným mitochondriálním antigenům ovlivňují pouze epitel biliárního traktu. Studie ukázaly, že posttranslační modifikace MPC-E2 vede k narušenému vnímání tohoto proteinu imunitním systémem. Je například možné, že narušení metabolismu lysin lipoátu v těchto mitochondriálních antigenech je nejdůležitějším mechanismem vedoucím k rozvoji autoimunitní reakce. Je také pravděpodobné, že tato reakce dále zahrnuje epitel biliárního traktu ve spojení s jedinečnými biochemickými vlastnostmi žlučovodů, včetně přítomnosti polyimunoglobulinového receptoru na epitelových buňkách a vlastností jejich apoptózy..

Abstrakt připravil V.V. Iremashvili na základě článku Kaplan M.M., Gershwin M.E. Primární biliární cirhóza, New England Journal of Medicine 2005;
Ne. 353: str. 1261–1273.

Literatura
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identifikace a specificita cDNA kódující mitochondriální antigen 70 kd rozpoznávaný při primární biliární cirhóze. J Immunol 1987; 138: 3525–31.
2. Kaplan MM. Primární biliární cirhóza. N Engl J Med 1996; 335: 1570–80.
3. Pares A, Rodes J. Přirozená historie primární biliární cirhózy. Clin Liver Dis 2003; 7: 779–94.
4. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asymptomatická primární biliární cirhóza: klinické příznaky, prognóza a progrese příznaků ve velké populační kohortě. Gut 2004; 53: 865–70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Pruritus a únava při primární biliární cirhóze. Clin Liver Dis 2003; 7: 879–900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Přežití a progrese příznaků u velké geograficky založené kohorty pacientů s primární biliární cirhózou: sledování po dobu až 28 let. Gastroenterology 2002; 123: 1044-51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Únava při chronické cholestáze. Gut 2004; 53: 475–7.
8. Forton DM, Patel N, princ M, et al. Únava a primární biliární cirhóza: spojení měření magnetického transferového poměru globus pallidus s vážností únavy a hladinami manganu v krvi. Gut 2004; 53: 587–92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Kvalita života u pacientů s primární biliární cirhózou. Hepatology 2004; 40: 489–94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Přirozená historie svědění u primární biliární cirhózy. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297–302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Přirozená anamnéza bolesti břicha spojená s primární biliární cirhózou. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840–3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Vzory autoimunity u pacientů s primární biliární cirhózou a jejich rodin: kohortová studie založená na populaci. QJM 2004; 97: 397–406.
13. Nakanuma Y. Jsou esophagogastrické varixy pozdním projevem primární biliární cirhózy? J Gastroenterol 2003; 38: 1110-2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence rakoviny při primární biliární cirhóze: Mayovo zkušenosti. Hepatology 1999; 29: 1396–8.
15. Prince MI, James OF. Epidemiologie primární biliární cirhózy. Clin Liver Dis 2003; 7: 795–819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinovaná analýza účinku léčby kyselinou ursodeoxycholovou na histologickou progresi primární biliární cirhózy. J Hepatol 2003; 39: 12–6.
17. Poupon R. Pokusy s primární biliární cirhózou: potřeba správných léků ve správný čas. Hepatology 2004; 39: 900–2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Účinnost kolchicinu u pacientů s primární biliární cirhózou špatně reagující na ursodiol a methotrexát. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Trvalá biochemická a histologická remise primární biliární cirhózy v reakci na lékařské ošetření. Ann Intern Med 1997; 126: 682–8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Methotrexate zlepšuje biochemické testy u pacientů s primární biliární cirhózou, kteří neúplně reagují na ursodiol. Gastroenterology 1999; 117: 395–9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Charakterizace pacientů s primární biliární cirhózou reagující na dlouhodobou léčbu kyselinou ursodeoxycholovou. Gut 2000; 46: 121–6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Časový průběh histologické progrese u primární biliární cirhózy. Hepatology 1996; 23: 52–6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R - E, Poupon R. Vliv terapie kyselinou ursodeoxycholovou na přirozený průběh primární biliární cirhózy. Gastroenterology 2005; 128: 297–303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopatologické studium primární biliární cirhózy a vliv léčby kyselinou ursodeoxycholovou na progresi histologie. Hepatologie 1999; 29: 1007–12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modelování údajů o přežití: rozšíření modelu Cox. New York: Springer, 2000: 261–87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V, et al. Kanadská multicentrická dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie s kyselinou ursodeoxycholovou u primární biliární cirhózy. Hepatology 1994; 19: 1149–56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch - Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinovaná analýza randomizovaných kontrolovaných studií s kyselinou ursodeoxycholovou u primární biliární cirhózy. Gastroenterology 1997; 113: 884–90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asymptomatická primární biliární cirhóza: studie o její přirozené historii a prognóze. Am J Gastroenterol 1999; 94: 47–53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Účinek terapie kyselinou ursodeoxycholovou na progresi fibrózy jater u primární biliární cirhózy. Hepatology 2000; 32: 1196–9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Kvantitativní měření autoprotilátek na rekombinantní mitochondriální antigeny u pacientů s primární biliární cirhózou: vztah hladin autoprotilátek k progresi onemocnění. Hepatology 1997; 25: 6–11.
31. Parikh - Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Rizikové faktory pro primární biliární cirhózu v kohortě pacientů ze Spojených států. Hepatologie 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Průzkumná studie případové kontroly primární biliární cirhózy založená na populaci. Hepatology 2000; 31: 1055–60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiologie primární biliární cirhózy ve Victorii v Austrálii: vysoká prevalence v populacích migrantů. Gastroenterologie 2004; 127: 470–5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes– Lemos CP, et al. Prevalence imunitních poruch a chronických onemocnění jater u rodinných příslušníků pacientů s primární biliární cirhózou. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873–8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primární biliární cirhóza u monozygotních a dizygotních dvojčat: genetika, epigenetika a životní prostředí. Gastroenterology 2004; 127: 485–92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Zvláštní polymorfismy HLA u italských pacientů s primární biliární cirhózou. J Hepatol 2003; 38: 401–6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetické faktory v patogenezi primární biliární cirhózy. Clin Liver Dis 2003; 7: 841–64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. Genotypy receptoru vitamínu D jako nezávislé genetické prediktory snížené hustoty minerálů v kostech u primární biliární cirhózy. Gastroenterology 2000; 118: 145-51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Samotný fetální mikrochimerismus nepřispívá k vyvolání primární biliární cirhózy. Hepatology 1999; 30: 833–8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. Frekvence monosomie X u žen s primární biliární cirhózou. Lancet 2004; 363: 533–5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bakterie a autoimunita člověka: případ primární biliární cirhózy. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406–10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Pacienti s primární biliární cirhózou reagují proti všudypřítomné bakterii metabolizující xenobiotika. Hepatology 2003; 38: 1250–7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Spouští betavirová infekce primární biliární cirhózu? Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8454–9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Nedostatek imunologického nebo molekulárního důkazu o úloze retroviru myšího prsního nádoru u primární biliární cirhózy. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Imunoreaktivita organických mimeotopů složky E2 pyruvátdehydrogenázy: spojování xenobiotik s primární biliární cirhózou. J Immunol 2001; 167: 2956–63.
46. ​​Leung PS, Quan C, Park O, et al. Imunizace xenobiotickým konjugátem hovězího sérového albuminu 6-bromohexanu indukuje antimitochondriální protilátky. J Immunol 2003; 170: 5326–32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Autoreaktivita na lipoát a konjugovaná forma lipoátu v primární biliární cirhóze. Gastroenterology 2003; 125: 1705–13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Primární biliární cirhóza: organizovaná imunitní odpověď proti epiteliálním buňkám. Immunol Rev 2000; 174: 210–25.
49. Kita H, Matsumura S, He X - S, et al. Kvantitativní a funkční analýza PDC - E2 specifických autoreaktivních cytotoxických T lymfocytů u primární biliární cirhózy. J Clin Invest 2002; 109: 1231–40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Kvantifikace a fenotypová analýza přirozených zabíječských T buněk v primární biliární cirhóze pomocí lidského CD1d tetrameru. Gastroenterology 2002; 123: 1031–43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, a kol. Identifikace a prekurzorová frekvenční analýza společného motivu T buněk v mitochondriálních autoantigenech u primární biliární cirhózy. J Clin Invest 1998; 102: 1831–40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - závislá oxidace pyruvátdehydrogenázy - E2, primární autoantigen biliární cirhózy, během apoptózy. J Clin Invest 2001; 108: 223–32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Xenobioticky indukovaná ztráta tolerance u králíků vůči mitochondriálnímu autoantigenu primární biliární cirhózy je reverzibilní. J Immunol 2004; 172: 6444–52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Komplexní mapování HLA - A0201 - omezených epitopů CD8 T - buněk na PDC - E2 v primární biliární cirhóze. Hepatology 2002; 36: 1125–34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinukleární protilátky specifické pro primární biliární cirhózu. Autoimmun Rev 2003; 2: 211–7.
56. Gent CN, Carruthers SG. Léčba svědění u primární biliární cirhózy rifampinem: výsledky dvojitě slepé, křížené, randomizované studie. Gastroenterology 1988; 94: 488–93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Role plazmaferézy v primární biliární cirhóze. Gut 1985; 26: 291–4.
58. Levy C, Lindor KD. Řízení osteoporózy, deficiencí vitamínů rozpustných v tucích a hyperlipidémie u primární biliární cirhózy. Clin Liver Dis 2003; 7: 901–10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Podélná ztráta kosti u žen po menopauze s primární biliární cirhózou a dobře zachovanou funkcí jater. J Intern Med 2002; 252: 537–41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Riziko zlomenin u žen s primární biliární cirhózou: žádné zvýšení ve srovnání s obecnými kontrolami populace. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551–7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Alendronát je účinnější než etidronát pro zvyšování kostní hmoty u osteopenických pacientů s primární biliární cirhózou. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268–74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Bezpečnost a účinnost estrogenové terapie při prevenci úbytku kostní hmoty u primární biliární cirhózy. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889–92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hyperlipidemický stav a kardiovaskulární riziko u primární biliární cirhózy. Gut 2002; 51: 265–9.
64. Thornton JR, Triger DR. Krvácení varixem je spojeno se sníženým rizikem těžké cholestázy u primární biliární cirhózy. Q J Med 1989; 71: 467–71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Vliv distálního splenorenálního zkratu na přežití pacientů s primární biliární cirhózou. Hepatology 1994; 20: 1482–6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Dlouhodobé účinky kyseliny ursodeoxycholové na primární biliární cirhózu: výsledky dvojitě zaslepené řízené multicentrické studie. J Hepatol 2000; 32: 561–6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Desetileté přežití u pacientů léčených kyselinou ursodeoxycholovou s primární biliární cirhózou. Hepatology 1999; 29: 1668–71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Kyselina ursodeoxycholová zpomaluje nástup varixů jícnu v primární biliární cirhóze. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137–40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomizované kontrolované studie léčby ursodeoxycholovou kyselinou pro primární biliární cirhózu: metaanalýza. Lancet 1999; 354: 1053–60.
70. Gluud C, Christensen E. Kyselina ursodeoxycholová pro primární biliární cirhózu. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Vliv ursodeoxycholické (UDCA) terapie s nebo bez transplantace jater (OLT) na dlouhodobé přežití při primární biliární cirhóze. Hepatology 2003; 34: 519A. abstraktní.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. Perspektivní studie s kolchicinem pro primární biliární cirhózu. N Engl J Med 1986; 315: 1448–54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. Placebem kontrolovaná studie primární léčby biliární cirhózy kolchicinem a kyselinou ursodeoxycholovou. Gastroenterology 1995; 108: 1470–8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. Perspektivní studie s kolchicinem a methotrexátem při léčbě primární biliární cirhózy. Gastroenterology 1999; 117: 1173–80.
75. Kaplan MM, Cheng S, Cena LL, Bonis PA. Randomizovaná kontrolovaná studie s kolchicinem a ursodiolem versus methotrexát plus ursodiol s primární biliární cirhózou: nepopiratelné výsledky. Hepatology 2004; 39: 915-23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie s kyselinou ursodeoxycholovou s nebo bez kolchicinu u symptomatické primární biliární cirhózy. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645–52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine pro primární biliární cirhózu: meta - analýza prospektivních kontrolovaných studií. Gastroenterology 2004; 126: A671– A672. abstraktní.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Protizánětlivý mechanismus methotrexátu: zvýšené uvolňování adenosinu v zanícených místech snižuje akumulaci leukocytů v in vivo modelu zánětu. J Clin Invest 1993; 92: 2675–82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Methotrexát s nízkou dávkou je u primární biliární cirhózy neúčinný: dlouhodobé výsledky placebem kontrolované studie. Gastroenterology 1999; 117: 400–7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Kombinace kyseliny ursodeoxycholové a methotrexátu pro primární biliární cirhózu není lepší než samotná kyselina ursodeoxycholová. J Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Hřebeny B, Emerson SS, Flye NL. Primární biliární cirhóza (PBC) ursodiol (UDCA) plus methotrexát (MTX) nebo její placebová studie (PUMPS) - multicentrická randomizovaná studie. Hepatology 2003; 38: 210A. abstraktní.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Perorální budesonid a kyselina ursodeoxycholová pro léčbu primární biliární cirhózy: výsledky prospektivní dvojitě zaslepené studie. Gastroenterology 1999; 117: 918–25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A - L, et al. Budesonid v kombinaci s UDCA ke zlepšení histologie jater u primární biliární cirhózy: tříletá randomizovaná studie. Hepatology 2005; 41: 747–52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Perorální budesonid v léčbě pacientů s primární biliární cirhózou se suboptimální odpovědí na kyselinu ursodeoxycholovou. Hepatology 2000; 31: 318–23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolovaná studie léčby prednisolonem u primární biliární cirhózy: výsledky za tři roky. J Hepatol 1992; 15: 336–44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin v léčbě pacientů s primární biliární cirhózou se suboptimální odpovědí na kyselinu ursodeoxycholovou. Hepatology 2000; 32: 897–900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M. Kombinovaná terapie bezafibrátu a kyseliny ursodeoxycholové u primární biliární cirhózy: předběžná studie. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326–7.
88. Reddy A, princ M, James OF, Jain S., Bassendine MF. Tamoxifen: nová léčba primární biliární cirhózy? Liver Int 2004; 24: 194–7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Vliv sulindacu na pacienty s primární biliární cirhózou, která neúplně reaguje na kyselinu ursodeoxycholovou: pilotní studie. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369–76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomizovaná studie s chlorambucilem pro primární biliární cirhózu. Gastroenterology 1986; 91: 1327–34.
91. James OF. D - penicilamin pro primární biliární cirhózu. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Příznivý účinek azathioprinu a predikce prognózy u primární biliární cirhózy: konečné výsledky mezinárodního pokusu. Gastroenterology 1985; 89: 1084–91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Léčba cyklosporinem A u primární biliární cirhózy: výsledky dlouhodobé placebem kontrolované studie. Gastroenterology 1993; 104: 519–26.
94. Výsledky randomizované dvojitě slepé kontrolované studie hodnotící malotilat v primární biliární cirhóze. J Hepatol 1993; 17: 227–35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide jako terapie primární biliární cirhózy: dvojitě slepá placebem kontrolovaná pilotní studie. J Hepatol 1994; 21: 496–9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mykofenolát mofetil k léčbě primární biliární cirhózy u pacientů s neúplnou odpovědí na kyselinu ursodeoxycholovou. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168–71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Transplantace jater pro primární biliární cirhózu. Clin Liver Dis 2003; 7: 941–56.
98. Neuberger J. Transplantace jater pro primární biliární cirhózu: indikace a riziko recidivy. J Hepatol 2003; 39: 142–8.