Dětské nemoci

Úvod

Nemoci lysozomálního skladování (LSD) jsou skupinou vzácných dědičných chorob způsobených geneticky určeným defektem lysozomálních hydrolytických enzymů, buněčných transportérů a proteinů, které tvoří membrány. Nakonec to vede k hromadění makromolekul a metabolitů v buňkách a v důsledku k poškození bělených tkání, orgánů a tělesných systémů. Nemoc hromadění je výsledkem primární mutace genu.

Je známo více než 50 odrůd LSD a tradičně jsou klasifikovány podle chemických vlastností nahromaděného komplexu. Jednotlivé případy LSD nejsou častější než u jednoho ze 100 tisíc novorozenců a prevalence konkrétní choroby v různých populacích se může výrazně lišit [12].

Většina LSD je zděděna autosomálně recesivně, s výjimkou nemocí, které jsou zděděny spojené s X chromozomem. Patří mezi ně Hunterova mukopolysacharidóza (MPS II) a Fabryho choroba, což jsou recesivní X-vázaná onemocnění, a také Danoneův syndrom, který je dominantním X-vázaným onemocněním.

Nemoci se vyznačují závažností důsledků, pokud jde o zdraví pacientů, sociální a ekonomické náklady. LSD postihuje mnoho tkání a orgánů, takže se vyznačují množstvím vnitřních, somatických a neurologických projevů. Mezi klinické projevy spojené s centrálním nervovým systémem jsou častější progresivní neurodegenerativní onemocnění a mentální retardace [2, 5].

Multipolární povaha fenotypových projevů LSD a jejich patofyziologie jsou pro terapeutické intervence obzvláště obtížné. Léčebné metody by měly být zaměřeny jak na odstranění příčiny onemocnění, tak na obnovení postižených orgánů a na zlepšení kvality života pacientů. Od konce 20. století bylo zavedeno mnoho terapeutických metod, tyto přístupy však mají omezení a důležité problémy zůstávají nevyřešeny. Kromě toho má každý z dostupných přístupů přísné znaky a kritéria použitelnosti pro jednu LSD nebo dokonce pro jednotlivé pacienty. V zásadě žádná z možností nemá schopnost eliminovat

všechna onemocnění jsou proto za současných podmínek zaměřena na hledání alternativních terapeutických přístupů k léčbě LSD založených na inovativních strategiích [3, 14].

V léčbě LSD existují tři hlavní vědecké strategie, jejichž cílem je snížit koncentraci patologického substrátu, obnovit a udržovat konformaci poškozeného proteinu nebo odstranit příčinu - genetickou mutaci.

  1. Dopad na patologický substrát

Strategie ovlivňování patologického substrátu sestává ze dvou přístupů: chemické modifikace produktu akumulace a redukce syntézy substrátu. Modifikace produktu se používá, pokud dojde k poškození transportních systémů lyzozomů [3, 6]. Chemická transformace nahromaděného substrátu umožňuje získat látku, která může snadno opustit lysozomy prostřednictvím svých membránových nosičů. Tento mechanismus je základem léčby cystinózy. Cystinóza je vzácné autozomálně recesivní onemocnění způsobené mutací v genu CTNS kódujícím lysozomální cystinový transportér. Při tomto onemocnění se cystin hromadí v lysozomech v různých orgánech a tkáních a ukládají se jeho krystaly. Cysteamin se používá k léčbě této feealogie - jediná látka, která potlačuje ukládání cystinu v lysozomech. Lék proniká do organely, kde se štěpí cystin na dvě molekuly cysteinu a pak se kombinuje s jednou z nich prostřednictvím disulfidové vazby. Výsledný komplex cystein-cysteamin a cystein nepotřebují k ukončení lysozomu cystinosin. Disulfidová sloučenina analogická lysinu se přenáší přes lyzinový transportér [6].

Většina v současnosti známých skupin LSD je spojena se selháním určitých stádií katabolismu (mukopolysacharidózy, glykosfingolipidózy atd.) A jejich patogenetické mechanismy jsou způsobeny akumulací nespojeného substrátu v buňkách [16]. Technika pro snížení syntézy substrátu se používá, pokud je aktivita vadného enzymu nízká. Při terapii redukující substrát dochází ke snížení katalyzované látky, čímž je dosaženo rovnováhy mezi syntézou substrátu a jeho disimilací. Úspěch této metody byl diskutován, když byly získány pozitivní výsledky na zvířecích modelech Tay - Sachsovy a Sandhoffovy choroby. Použití této techniky vedlo ke snížení koncentrace substrátu v centrální nervové soustavě a v důsledku toho ke snížení závažnosti symptomů onemocnění. Následně byly provedeny podobné experimenty na zvířecích modelech Gaucherovy choroby typu I, kde byl rovněž dosažen pozitivní účinek [1, 5].

  1. Oprava funkcí modifikovaného enzymu

Většina terapeutických přístupů v léčbě LSD je zaměřena na obnovení ztráty modifikovaného enzymu zvýšením jeho obsahu v buňkách a tkáních..

Tyto metody zahrnují enzymovou substituční terapii (FZT), která byla v minulosti velkým průlomem v léčbě LSD a je v současné době standardem pro korekci mnoha nemocí (Gaucherova choroba, Fabry, Pompe a mukopolysacharidózy). Zdůvodnění účinnosti FST se vyvinulo od objevu molekulárních mechanismů, které se podílejí na třídění a distribuci syntetizovaných enzymů. FZT je založen na konceptu, že lyzozomální hydrolázy mohou být absorbovány buňkami a tkáněmi přes manosový nebo manosový-6-fosfátový transportér, poté pronikají do lysozomů, kde plní funkci defektního enzymu [8]. Dalším impulsem pro vývoj substituční terapie byl vývoj technologií, které umožňují čištění a různé manipulace s enzymy pro jejich cílené dodání do buněk a tkání.

Navzdory úspěchu aplikace má FZT určitá omezení. Hlavní potíže spočívají v distribuci enzymů, protože proteinové molekuly jsou velké a nemohou volně procházet biologickou membránou. Ve většině případů nemohou rekombinantní enzymy procházet hematoencefalickou bariérou (BBB). V tomto ohledu terapie neovlivňuje neurologické projevy nemoci. Zde lze jako alternativní způsob dodávání léčiva do centrálního nervového systému použít intratektální způsob podání. Jako další způsob překonání BBB byly učiněny pokusy chemicky modifikovat b-glukuronidázu (MPS typu VII se vyvíjí s defektem tohoto enzymu). Změněné molekuly zrušily absorpční cesty enzymu pro manosu a fosfát manosy-6 fosfátu, což vedlo k hromadění enzymu v krevní plazmě a ke zvýšení jeho transportu do mozkových buněk neznámou cestou [11]..

Je zde také problém cíleného dodání enzymu. U Pompeho choroby je tedy metabolická myopatie pozorována v důsledku nedostatku kyselé α-1,4-glukosidázy. Účelem terapeutického enzymu je opravit aktivitu hlavních bodů spotřeby - srdce a svaly, ale to představuje určitou obtíž, protože většina enzymu bude zachycena v játrech a do svalů bude dodána pouze malá část léku. Účinnost FST mohou také ovlivnit aspekty patofyziologie a sekundárních buněčných poruch způsobených akumulací substrátu. Imunitní odpověď může navíc sloužit jako vedlejší účinek při podávání rekombinantních enzymů oslabeným pacientům. Je třeba poznamenat, že pro udržení stabilní úrovně korekčních enzymů je nutné neustále injikovat nebo instalovat implantovatelný systém žilních portů. Neignorujte ekonomický aspekt problému. Léčení jednoho pacienta může stát několik set tisíc dolarů [7]..

Použití FZT je založeno na exogenním podávání léčiv, ale používají se také metody zaměřené na endogenní nahrazení enzymů transplantací kmenových buněk - transplantací kostní dřeně. Pro téměř všechny LSD byla tato terapeutická metoda testována, ale většina experimentů se týká pouze jednotlivých případů a ve většině případů to nevedlo k nápravě všech komplikací onemocnění. První nemoc, pro kterou byl proveden BMT, a nejlepších výsledků bylo dosaženo - MPS typu I [5, 14]. Účinnost léčby závisí na načasování zahájení procedury a je produktivní až 2 roky, kdy poškození centrálního nervového systému není tak významné. Po transplantaci hematopoetických buněk u pacientů je obnovena normální aktivita enzymu na normální hodnoty a hladina vylučování glukosaminoglukanu klesá na úroveň horní hranice normy pro daný věk [1]. Při použití této metody jsou také problémy. Jsou vystaveni vysokému riziku této manipulace, ve složitosti výběru dárců a po transplantačních komplikacích, TCM však dnes zůstává standardní léčbou MPS typu I.

Při léčbě jiných LSD je role transplantace krvetvorných buněk u pacientů se závažnými neurodegenerativními formami méně prokázána nebo kontraindikována. V budoucnu se zvažuje použití mezenchymálních a jiných kmenových buněk kostní dřeně, jakož i kombinace BMT s jinými léčebnými metodami [5, 14].

V posledních letech byl studován nový přístup k léčbě LSD, založený na použití sloučenin s nízkou molekulovou hmotností - farmakologických chaperonů. Bodové mutace často vedou k narušení složení proteinů, v důsledku čehož enzymy nejsou schopny udržovat svou nativní strukturu, což vede k inhibici jejich funkcí. V buňce je systém zodpovědný za kontrolu kvality nově syntetizovaných proteinů. Je koncentrován v endoplazmatickém retikulu (ER) a skládá se z chaperonových molekul, které přispívají ke správné konformaci proteinů, a ze „senzorů“ molekul, které rozpoznávají protein s poškozenou nativní strukturou. Správně složené proteiny jsou tak zasílány do cytoplazmy a mutantní proteiny zahajují řadu reakcí zaměřených na jejich využití v degeneračních komplexech spojených s ER [13,14].

U genetických patologií vedou nezmyslové mutace nebo mutace s posunem ve čtecím rámci k syntéze zkrácené proteinové molekuly, která nemá katalytickou aktivitu. Některé mutace a malé delece bez posunutí čtecího rámce však neovlivňují aktivní centrum enzymů nebo vazebné místo a vedou k narušení prostorové konformace [5, 13. 14]. Řada látek může sloužit jako proteinové stabilizátory, které pomáhají vytvářet stabilní strukturu a procházejí „kontrolním bodem“. Tyto sloučeniny se nazývají „farmakologické chaperony“ analogicky s bílkovinami „chaperony“ zapojenými do skládání bílkovin. Myšlenka farmakologické terapie chaperonem je založena na konceptu, že ligandy, jako jsou substráty, kofaktory, nekompetitivní inhibitory, mohou pomoci vybudovat vadný enzym a zachovat jeho katalytickou aktivitu [10]. Výsledkem tohoto mechanismu je zvýšení intracelulární zásoby aktivních enzymů a částečné obnovení metabolismu.

Jako farmakologické chaperony bylo navrženo použití molekul s nízkou molekulovou hmotností, často hydrofobních, stabilizujících nativní konformaci jejich specifických proteinů. Experimenty in vitro bylo zjištěno, že některé sloučeniny jsou schopné vázat se na katalytické centrum enzymu a udržovat jeho strukturu. Práce na buněčných kulturách s mutacemi v a-galaktosidázovém genu (Fabryho choroba) ukázala, že když se 1-deoxygalaktonojirimycin zavede do kultivačního média v koncentracích blízkých inhibici, dochází ke stabilizaci změněných enzymů. Zavedení látky do transgenních myší s patologií genu a-galaktosidázy vede ke zvýšení enzymatické aktivity v srdci, ledvinách, slezině a dalších tkáních [5, 10]. Tyto výsledky nám říkají, že kompetitivní inhibitory obnovují konformaci proteinu a zajišťují jeho dodání do jiných buněčných struktur. Taková pozorování umožňují aplikovat metodologii farmakologických chaperonů pro mnoho nemocí spojených s mutacemi zmizení.

Cílem genové terapie je dodávat normální DNA do buněk pacienta a syntetizovat ztracený enzym. Za tímto účelem se v laboratořích používají různé virové vektory (retroviry, adenoviry, adeno-asociované viry) a další techniky.

V zásadě se výzkum na použití virových vektorů provádí na zvířecích modelech a dává pozitivní výsledky. Systém přenosu genů pomocí adeno-asociovaných virů (AAV) tedy ukazuje obrovský potenciál. AAV typu 2 byl poprvé vyvinut a použit pro život. Intramuskulární injekce tohoto vektoru byly provedeny u transgenních myší s modelem Pompeovy choroby, Fabryho a typu VII MPS. Výsledkem byla vysoká hladina aktivity defektního enzymu v injikovaném svalu, ale relativně nízká nebo nedetekovatelná hladina v krevním systému. Injekce AAV-2 do jater a svalového parenchymu dospělých myší s MPS typu VII vede k relativně vysoké hladině exprese v tkáních a ke snížení množství nahromaděného substrátu. Tento přístup však poskytuje pouze malá klinická vylepšení [9, 15].

Významná zlepšení při intravenózním podání vektoru jsou indikována biochemickým, histologickým a klinickým zlepšením v několika myších modelech LSD. Pozitivní změny a snížení akumulovaného metabolitu jsou pozorovány v mnoha tkáních po intravenózním podání vektoru AAV-2 u dospělých zvířat s MPS VII, Pompeho chorobou a Fabryho chorobou. Ještě působivější výsledky, jako je zlepšený růst kostí a kosterní vývoj, normální fungování orgánů zraku a sluchu, jsou pozorovány u myší s MPS VII po intravenózním podání vektoru v novorozeneckém období. Studie novorozenců prokázaly užitečnost včasné intervence pro prevenci progresivní nemoci [9, 15]. Hepoterapie je slibnou oblastí v léčbě LSD, ale v budoucnu je stále třeba řešit problémy..

Závěry:

Nemoci lysozomálního skladování jsou rozsáhlou skupinou nemocí způsobených nejmenším přerušením molekulární fyziologie buněk. Existují různé způsoby, jak se s těmito vadami vyrovnat, ale každá z nich má své výhody a nevýhody. Moderní technologie umožňuje vědcům hlouběji porozumět mechanismům vývoje nemocí a pomoci jim přiblížit se způsobům, jak odstranit vady. Různé metody (genová terapie, použití farmakologických chaperonů) jsou budoucností medicíny a brzy se mohou stát hlavními metodami léčby onemocnění lysozomálního skladování..

Nemoci hromadění lipidů u dětí

LIPIDOVÉ METABOLICKÉ PORUCHY

Jednou z funkcí metabolismu lipidů v těle je jejich schopnost akumulace.

Mezi patologické stavy způsobené změnou akumulace lipidů lze rozlišit následující možnosti:

a) obezita - nadměrná akumulace lipidů v tukové tkáni,

b) odbourávání tuků - snížený obsah lipidů v tukových skladech,

c) degenerace tuků a lipidóza - získané a geneticky stanovené metabolické poruchy lipidů, což vede k poškození jejich akumulace v různých orgánech a tkáních,

d) lipomatózy - zvýšené ukládání tuků v tukové tkáni s nádorovým růstem.

Obezita

Obezita je nadměrná akumulace tuku v těle, což vede ke zvýšení tělesné hmotnosti o 20% nebo více z průměrných normálních hodnot ("ideální tělesná hmotnost"). V současné době je podle WHO obezita jednou z nejčastějších nemocí, které postihují ekonomicky vyspělé země až 30% populace.

Neexistuje žádná obecně přijímaná klasifikace forem obezity. Rozlišují mezi primární formou nebo výživnou - exogenní (až 75% z celkového počtu obézních lidí), což se říká v případech, kdy dochází k nadměrné normální tělesné hmotnosti bez zjevného základního onemocnění. Sekundární formy obezity mohou být způsobeny poruchou funkce žláz s vnitřní sekrecí a poškozením mozku. D.Ya. Shurygin a kol. (1980) upřesnil formy primární a sekundární obezity a navrhl následující klasifikaci:

I. Formy primární obezity.

1. Alimentární-ústavní obezita.

2. Neuroendokrinní obezita:

a) hypothalamicko-hypofyzární obezita;

b) adiposogenitální dystrofie (u dětí a dospívajících),

II. Formy sekundární (symptomatické) obezity.

c) tzv. menopauza;

Stupně obezity: I - skutečná tělesná hmotnost nepřesahuje „ideální“ o více než 29%; II - o 30-49%, III - o 50-99; IV - 100% nebo více.

Etiologie obezity je dána mnoha faktory. Důvody uvedené níže jsou základem patogenetických mechanismů rozvoje alimentární-exogenní obezity. Současně se působení těchto stejných faktorů zpravidla provádí v sekundárních formách obezity a výrazně zhoršuje jejich průběh..

Hlavním faktorem ve vývoji obezity je pozitivní energetická bilance - převaha spotřeby energie před spotřebou energie, tj. jakákoli obezita je koneckonců problémem rovnováhy. Je třeba zdůraznit, že dominantním regulátorem tělesné hmotnosti je příjem kalorií. Obecně se uznává, že obezita je výsledkem přejídání. Pro obézní osoby je charakteristické „stravovací chování“ - jsou šťastní, že mohou jíst jakékoli jídlo. Nepochybně nedostatek fyzické aktivity, fyzická nečinnost přispívají k rozvoji obezity, ale nehrají dominantní roli.

Kromě výše uvedených faktorů vede nevyvážená strava k obezitě: konzumaci vysoce kalorických potravin s přebytkem tuků a snadno stravitelných uhlohydrátů. Není posledním místem porušení rytmu výživy; výživa o převládající konzumaci většiny denní stravy večer; vzácná, ale hojná jídla, zneužívání koření, slaná jídla atd..

Mezi faktory přispívající k obezitě patří také ústavní faktor, dědičná predispozice, která může být založena na geneticky stanovené metabolické rychlosti. Bylo zjištěno, že v případě obezity u jednoho z rodičů je u 40% případů pozorována obezita u dětí. Pokud jsou oba rodiče obézní, vyskytuje se u 80% případů obezita u dětí..

Důkazy, které naznačují zděděnou obezitu, jsou zděděné syndromy doprovázené obezitou, jako je Lawrence-Moon-Barde-Beadleův syndrom; existence linií myší s dědičnou obezitou (linie ob / ob, db / db); vysoká korelace tělesné hmotnosti u monozygotních dvojčat ve srovnání s dizygotickými dvojčaty. Přímější důkazy o dědičnosti obezity u lidí nebyly nalezeny. Je třeba si uvědomit, že rodinná povaha obezity je často odrazem návyků a sklonu..

Při vývoji obezity jsou důležité tři hlavní patogenetické faktory: zvýšený příjem potravy, nedostatečná spotřeba energie, nedostatečná mobilizace tuku z depa; nadbytek tuku ze sacharidů (S.N. Leites).

Kromě toho v současnosti patogeneze obezity zohledňuje důležitost vlastností tukové tkáně samotné, počet a velikost tukových buněk. Regulace množství tuku v těle může být prováděna zvýšením velikosti adipocytů (hypertrofie) nebo zvýšením jejich množství (hyperplazie). V souladu s tím lze tyto dva mechanismy rozdělit na hypertrofickou a pyerplastickou obezitu. Spolu s nimi existuje smíšený typ obezity (hyperplastický-hypertrofický). Změny velikosti a množství adipocytů jsou spojeny s jejich citlivostí na působení regulačních faktorů, zejména některých hormonů. Ukázalo se, že zvětšené adipocyty mají sníženou citlivost na lipolýzu inhibující inzulín.

Pro rozvoj obezity restrukturalizace tělesných funkcí, které podporují konstantní tělesnou hmotnost, tj. změna rychlosti a směru metabolických procesů, v jejichž regulaci hlavní místo patří nervovému a endokrinnímu systému.

Regulace chuti k jídlu je složitý vícesložkový mechanismus, jehož jedním z důležitých odkazů jsou centra nasycení a hladu, umístěná v hypotalamu. Saturační centrum je lokalizováno v ventromediálních jádrech hypotalamu, jeho destrukce vede k hyperfagii. Zničení venrolaterálních jader hypotalamu („centrum hladu“) způsobuje anorexii. Tento mechanismus pro regulaci chuti k jídlu se nazývá chuť k jídlu..

Je zřejmé, že při obezitě je hyperfagie způsobena zpožděnými reakcemi saturačního centra, které normálně inhibují hlad hladu. Je možné, že dědičná vada způsobující dysfunkci saturačních a hladových center je spojena s narušenou syntézou neurotransmiterů (monoaminy a peptidy). „Centrum hladu“ má četné souvislosti s dopaminergním, zatímco „centrum sytosti“ má noradrenergický systém. Kromě toho bylo prokázáno, že endorfinergní a serotonergní inervace se podílejí na regulaci příjmu a výdeje energie v těle.

Hlavní roli při regulaci sytosti má cholecystokinin. Předpokládá se, že stravování způsobuje uvolňování cholecystokininu, který snižuje chuť k jídlu aferentními konci vagusového nervu umístěného ve střevě. S obezitou klesá obsah cholecystokininu v hypotalamu, což vysvětluje nedostatek inhibice hladu a v důsledku toho nadměrný příjem potravy.

Cerebrointestinální hormony (somatostatin, látka P, vazoaktivní střevní peptid atd.) Mohou také přímo ovlivnit saturační a hladová centra. Aktivita hypothalamických neuronů může být modulována aktivitou dalších neuronů, které reagují na různé signály, jako je napínání žaludku, uvolňování gastrointestinálních hormonů, využití glukózy atd..

Porušení hypothalamické oblasti v librách u lidí vede k rozvoji obezity. Traumatické, zánětlivé procesy, nádory a metastázy zhoubných nádorů mohou způsobit diencefální obezitu.

Hyperinzulinismus a rezistence na inzulín spojené se snížením počtu inzulínových receptorů v tuku, ledvinách, jaterních buňkách a neuronech ventromediální hypotalamu jsou důležité v patogenezi obezity. Inzulinová rezistence je vysvětlena zvýšením koncentrace NEFA v krvi obézních lidí, což brání absorpci glukózy..

Některé důležité metabolické vlastnosti u obezity tedy mohou být reprezentovány v následujícím pořadí:

1) zvýšená lipogeneze a zvýšení velikosti adipocytů během přejídání;

2) zvýšená metabolická aktivita tukových buněk;

3) zvýšení koncentrace NEZHK v krvi;

4) svalová spotřeba hlavně NEFA v konkurenci s NEFA a glukózou (Randleův cyklus);

5) zvýšení hladiny glukózy v krvi;

6) zvýšená sekrece inzulínu a zvýšení jeho koncentrace v krvi;

7) zvýšená chuť k jídlu. Ta vede k přejídání a uzavření „začarovaného“ kruhu.

S obezitou jsou detekovány dysfunkce hypofýzy a periferních endokrinních žláz. U obézních pacientů jsou často pozorovány změny ve funkcích pohlavních žláz, které se u žen projevují menstruačními nepravidelnostmi a hirsutismem (důsledek změněné funkce hypotalamo-hypofyzárního systému). U obézních pacientů je hladina volných androgenů v krevním séru zvýšena v důsledku snížení koncentrace globulinu vázajícího se na pohlavní hormony.

S obezitou se vyvíjí rezistence na hormony štítné žlázy a počet receptorů v T klesá3 a T4. Počáteční úroveň je také snížena a sekrece STH je snížena. Je možné, že hyperinzulinismus pozorovaný u obezity přispívá ke zvýšení koncentrace somatomedinů a ty inhibují sekreci růstového hormonu mechanismem zpětné vazby. Sekrece prolaktinu je narušena, což je výsledkem porušení hypotalamické kontroly sekrece při uvolňování hormonu z hypofýzy..

U 70–80% obézních pacientů dochází k narušení tolerance vůči uhlohydrátům au 1 / 4-1 / 5 je detekován diabetes mellitus. Studie obsahu imunoreaktivního inzulínu v krevním séru pacientů ukázala dvojnásobný až trojnásobný nadbytek jeho koncentrace ve srovnání s osobami s normální tělesnou hmotností.

V krvi obézních pacientů dochází ke zvýšení hladiny cholesterolu, triglyceridů, kyseliny močové, lipoproteinů o nízké hustotě a snížení počtu lipoproteinů o vysoké hustotě.

Obezita je tedy doprovázena porušením všech typů metabolismu a změnou funkcí většiny endokrinních žláz. Hluboké dishormonální změny a metabolické poruchy se nacházejí v začarovaném kruhu, což zhoršuje obraz nemoci. Účinky lipogenních hormonů - inzulínu, glukokortikosteroidů, jsou zvýšeny a zvyšuje se jejich citlivost. Účinek hormonů mobilizujících tuk - sex, adrenalin, je snížen. Hypersekrece aldosteronu přispívá k zadržování vody a sodíku, zvyšuje tělesnou hmotnost a snižuje používání tuků pro endogenní syntézu vody. Metabolická imunosuprese pozorovaná při obezitě snižuje odolnost organismu vůči infekčním agens a zvyšuje pravděpodobnost vzniku nádorů. Obezita ovlivňuje funkční stav všech orgánů a systémů, narušuje vztah regulačních mechanismů a intermediárního metabolismu.

Hlavními principy léčby obezity jsou sub-kalorická strava se sníženým obsahem tuků a uhlohydrátů, ale kompletní ve vztahu k obsahu proteinů a vitamínů, psychoterapie, léčebná cvičení, masáže. Léčba drogy se provádí v případě neúčinné dietní terapie. Za tímto účelem se používají hormony štítné žlázy, které zvyšují hlavní metabolismus a zvyšují specificky dynamický účinek potravy. Jsou uvedeny inhibitory chuti k jídlu (fepranon, desopimon atd.).

V posledních letech se široce používá adiposin - droga z hypofýzy skotu, která stimuluje lipolýzu.

Protože hubnutí je těžší než zabránit nárůstu tělesné hmotnosti, je třeba věnovat vážnou pozornost podpoře zdravého životního stylu a přijímání preventivních opatření..

Nemoci hromadění lipidů u dětí

Nemoci akumulace lipidů (lipidy v úzkém smyslu sfingolipidóz) jsou chápány jako heterogenní skupina nemocí charakterizovaných metabolickými poruchami zástupců různých tříd lipidů. Mnoho z nich jsou vrozená lysozomální onemocnění, u nichž je vada specifického lysozomálního enzymu, který se podílí na katabolismu sfingolipidů. Rozpad sfingolipidů, které jsou normální součástí mozku a dalších orgánů a extracelulárních tekutin, je v určitém stádiu přerušen, což vede k jejich akumulaci a je klinicky charakterizováno progresivními motorickými a duševními poruchami, poškozením parenchymálních orgánů, kůže a sítnice.

Nemoci akumulace lipidů jsou stanoveny geneticky. Obecně existuje autozomálně recesivní typ dědičnosti s výjimkou Fabryho choroby, která je zděděna spojená s X chromozomem. Nemoci se vyskytují hlavně v kojeneckém věku, existují však i juvenilní a chronické formy. Výsledek je většinou fatální, protože pokusy o substituční terapii enzymem zapouzdřeným v liposomech nedávají povzbudivé výsledky.

Zdá se, že patogeneze duševních poruch u lysozomálních chorob skladování je založena na dvou obecných důsledcích nedostatečné degradace buněčných složek. Akumulace přesahující kritický práh vede ke zhoršeným funkcím buněk a umírají. Kromě toho může být jejich smrt spojena s toxickým účinkem některých hromadících se detergentních sloučenin. Dalším faktorem v duševních poruchách je zkreslení složitě uspořádané geometrie neuronů. V reakci na hromadění nestrávených buněčných složek v neuronech se vytvářejí neobvyklé, velmi velké procesy zvané meganeurity. Jsou větší než tělo rodičovské buňky a svými více subtilními větvemi náhodně, aberantně kontaktují s jinými neurony a dendrity, což významně narušuje normální „dirigentský vzorec“ mozku.

Nejznámější a nejčastější nemoci této skupiny jsou Tay-Sachs, Gaucher, Niman-Peak atd..

Tay-Sachsova choroba je gangliosidóza zděděná recesivním typem, což je běžné zejména u Židů. Tato patologie je charakterizována nedostatkem enzymu hexosaminidázy A (účastnícího se katabolismu mozkových gangliosidů), v důsledku čehož se tyto lipidy hromadí v neuronech; současně jsou narušeny mozkové funkce, rozvíjí se slepota a dítě umírá,

Při onemocnění Niman-Peak u dospělých se sfingomyelin hromadí hlavně ve slezině a játrech; děti mají mentální retardaci a předčasnou smrt. Toto onemocnění je způsobeno nedostatkem jednoho z izoenzymů sfingomyelinázy.

Gaucherova choroba je charakterizována nadměrným ukládáním cerebrosidů v makrofázích sleziny, jater, lymfatických uzlin a kostní dřeně v důsledku geneticky předurčeného defektu enzymu glykocerebrosidázy..

Před zvážením konkrétních problémů metabolismu lipoproteinů a poruch aterosklerózy je nutné se zabývat některými obecnými principy metabolismu cholesterolu v těle, charakteristikami složení a tvorbou transportních forem krevních lipidů..

Dětské nemoci

Neurodegenerativní onemocnění způsobují zhoršenou pohybovou a duševní aktivitu. Patologické neurologické projevy se vyvíjejí, včetně záchvatů, spasticity, patologického obvodu hlavy (makro- nebo mikrocefálie), výskytu nedobrovolných pohybů, ztráty zraku a sluchu, změn chování. S nízkou prevalencí každé choroby jednotlivě, je jich mnoho.
• Onemocnění lysozomální akumulace, například onemocnění akumulace lipidů a mukopolysacharidózy, u nichž absence enzymu vede k akumulaci škodlivého metabolitu.

• Peroxisomální onemocnění, například adrenoleukodystrofie spojená s X. Peroxisomy jsou organely obsahující katalázu a oxidázu a podílejí se na oxidaci mastných kyselin s dlouhým řetězcem. Nedostatek enzymu může vést k akumulaci VLCFA.

• Dědičná degenerativní onemocnění, jako je Huntingtonova choroba, projevující se rostoucí dystonií, demencí, epipristií a kortikospinálními příznaky.

• Wilson-Konovalovova choroba způsobená akumulací mědi může způsobit změny chování a další nedobrovolné pohyby nebo komplex neurologických a jaterních symptomů.

• PSPE, opožděná reakce v období dospívání na dříve přenesené spalničky, způsobuje neurologické zhoršení s charakteristickou EEG, ale je méně časté kvůli imunizaci spalničkami.

Nemoci lysozomálního skladování u dětí

U metachromatické leukodystrofie (sulfatidózy) způsobuje akumulace sulfatidů demyelinizaci. Diagnostikováno analýzou leukocytových enzymů.

U nemocí akumulace lipidů (lipidóz), což jsou sfingolipidózy, dochází k hromadění sfingolipidů, které jsou podstatnými složkami neuronálních membrán v centrálním nervovém systému. Diagnóza je stanovena po analýze enzymů leukocytů.

Mukopolysacharidózy u dětí

Mukopolysacharidózy jsou progresivní multisystémová onemocnění, která způsobují neurologické, zrakové, srdeční a kosterní poruchy. Obvykle doprovází hepatosplenomegalie. Většina dětí vykazuje vývojové zpoždění po období povinného normálního růstu a vývoje až 6-12 měsíců.

Poté se vývoj zpomalí a některé získané dovednosti se mohou u dětí ztratit. Teprve v příštích 6 měsících života se objeví charakteristické zveličené rysy obličeje, převislé čelo kvůli čelnímu vyboulení.

Diagnóza se stanoví identifikací vadného enzymu a obsahu většiny akumulačních látek - glykosaminoglykanů (GAG) v moči. Léčba je symptomatická v závislosti na potřebách dítěte. Enzymy byly během transplantace kostní dřeně úspěšně obnoveny, ale tato metoda nesnižuje vývoj neurologických poruch.

Neurodegenerativní onemocnění u dětí:
• Dochází ke ztrátě získaných dovedností a ke zvýšení patologických neurologických příznaků.

Dětské nemoci

Nemoci akumulace lipidů (lipidy v úzkém smyslu sfingolipidóz) jsou chápány jako heterogenní skupina nemocí charakterizovaných metabolickými poruchami zástupců různých tříd lipidů. Mnoho z nich jsou vrozená lysozomální onemocnění, u nichž je vada specifického lysozomálního enzymu, který se podílí na katabolismu sfingolipidů. Rozpad sfingolipidů, které jsou normální součástí mozku, jakož i dalších orgánů a extracelulárních tekutin, je v určité fázi přerušen, což vede k jejich akumulaci a je klinicky charakterizováno progresivními motorickými a mentálními poruchami, poškozením parenchymálních orgánů, kůže a sítnice.

Nemoci akumulace lipidů jsou stanoveny geneticky. Obecně existuje autozomálně recesivní typ dědičnosti s výjimkou Fabryho choroby, která je zděděna spojená s X chromozomem. Nemoci se vyskytují hlavně v kojeneckém věku, existují však i juvenilní a chronické formy. Výsledek je většinou fatální, protože pokusy o substituční terapii enzymem zapouzdřeným v liposomech nedávají povzbudivé výsledky.

Zdá se, že patogeneze duševních poruch u lysozomálních chorob skladování je založena na dvou obecných důsledcích nedostatečné degradace buněčných složek. Akumulace přesahující kritický práh vede ke zhoršeným funkcím buněk a umírají. Kromě toho může být jejich smrt spojena s toxickým účinkem některých hromadících se detergentních sloučenin. Dalším faktorem v duševních poruchách je zkreslení složitě uspořádané geometrie neuronů. V reakci na hromadění nestrávených buněčných složek v neuronech se vytvářejí neobvyklé, velmi velké procesy zvané meganeurity. Jsou větší než tělo rodičovské buňky a náhodně mají více styloidních větví aberantně kontakt s jinými neurony a dendrity, což významně narušuje normální „vzorec vedení“ mozku..

Nejznámější a nejčastější nemoci této skupiny jsou Tay-Sachs, Gaucher, Niman-Peak atd..

Tay-Sachsova choroba je gangliosidóza zděděná recesivním typem, což je běžné zejména u Židů. Tato patologie je charakterizována nedostatkem enzymu hexosaminidázy A (účastnícího se katabolismu mozkových gangliosidů), v důsledku čehož se tyto lipidy hromadí v neuronech; současně jsou narušeny mozkové funkce, rozvíjí se slepota a dítě umírá,

Při onemocnění Niman-Peak u dospělých se sfingomyelin hromadí hlavně ve slezině a játrech; děti mají mentální retardaci a předčasnou smrt. Toto onemocnění je způsobeno nedostatkem jednoho z izoenzymů sfingomyelinázy.

Gaucherova choroba je charakterizována nadměrným ukládáním cerebrosidů v makrofázích sleziny, jater, lymfatických uzlin a kostní dřeně v důsledku geneticky předurčeného defektu enzymu glykocerebrosidázy..

Před zvážením konkrétních problémů metabolismu lipoproteinů a poruch aterosklerózy je nutné se zabývat některými obecnými principy metabolismu cholesterolu v těle, charakteristikami složení a tvorbou transportních forem krevních lipidů..

Nemoci hromadění: detekce, diagnostika, léčba, prevence

AKUMULAČNÍ CHOROBY se vyznačují metabolickými poruchami a akumulací různých orgánů metabolických produktů v buňkách a krvi. Tyto nemoci jsou vzácné a častěji se vyskytují v mladé a dospělosti..

Akumulační choroby - skupina nemocí charakterizovaných metabolickými poruchami a akumulací různých orgánů metabolických produktů v buňkách a krvi, například mědi (Wilsonova Konovalovova choroba) nebo železa (hemochromatóza). Taková onemocnění jsou poměrně vzácná a obvykle se vyskytují v mladé a dospělosti. V tomto ohledu není jejich diagnóza vždy úspěšná: lékaři nemusí rozpoznat nemoc ani po mnoha vyšetřeních.

Příčiny a příznaky nemocí hromadění

Mezi příznaky nemocí akumulace lze identifikovat:

  • Slabost a únava
  • Bolest kloubů
  • Gastrointestinální rozrušení
  • Mírná změna barvy kůže
  • Poruchy jaterních funkcí
  • Křehkost kostí

Nejčastěji jsou akumulační choroby dědičná a lze je opakovat po generace. Dědičná onemocnění jsou způsobena mutacemi vyskytujícími se v chromozomálním aparátu reprodukční buňky jednoho z rodičů.

Mutace mohou být chromozomální a genové. Chromozomy jsou vysvětleny změnou v sadě chromozomů a někdy, včetně jejich počtu, genových - změnou molekul DNA, které jsou základem chromozomů. Dědičná onemocnění spojená s genovými mutacemi mohou být přenášena ve třech hlavních typech: autozomálně dominantní, autozomálně recesivní a recesivní, pohlavně vázaná.

Autozomálně dominantní

V tomto typu dědičnosti je mutantní gen umístěn v jednom z chromosomů jiného než pohlavního původu - v autosomu. V závislosti na projevu mutantního genu nemusí být klinický obraz zcela vyjádřen, ale pouze s několika jeho aspekty. Průběh nemoci je stejný pro muže i ženy. Pokud je taková nemoc zjištěna u člověka, je obvykle nemocný také jeden z jeho rodičů a jeho příbuzní..

Autozomálně recesivní

S tímto typem dědičnosti má každý z rodičů mutantní gen, který je neutralizován normálním genem, a proto je v potlačeném (recesivním) stavu. Když se setkají dva takové potlačené geny, může se vyvinout takzvaný homozygotní gen, což je předpoklad nemoci. Po takové situaci se onemocnění vyvíjí přibližně v 25% případů a jeho frekvence se během příbuzenství významně zvyšuje. Obě pohlaví jsou stejně náchylná k nemocem.

Recesivní, sexuální

V tomto typu je mutantní gen umístěn na chromozomu X. Ženy jsou obvykle skrytými nosiči tohoto genu, zatímco samy zůstávají klinicky zdravé. Nemoci obvykle zděděné muži (přibližně 50% synů žen).

Chromozomální mutace

Protože každý chromozom obsahuje velké množství genů, výskyt přebytku nebo nedostatku chromozomu velmi vážně narušuje vývoj a často tělo umírá ve stádiu embrya, ale někdy plod přežije a stane se nositelem nejzávažnějších chorob.

Diagnostika

Akumulační onemocnění jsou diagnostikována stanovením obsahu metabolických produktů v krvi (například železo pro hemochromatózu, kyselina močová pro dnu) a cytochemické a cytologické studie biopsie orgánů (pro amyloidózu, Gaucherovu chorobu), provádějí se také enzymatické studie. Při diagnostice nemocí akumulace je také třeba mít na paměti nemedicitní choroby, jejichž klinický obraz připomíná dědičné choroby..

P.S. A pamatujte si, že prostě měníte své vědomí - společně měníme svět! © econet

Líbí se vám článek? Do komentářů napište svůj názor.
Přihlaste se k odběru našeho FB:

Lysozomální onemocnění u dětí

Mnoho z více než 40 popsaných dědičných onemocnění s defekty lysozomálních enzymů je charakterizováno poškozením jater..

To se týká především Gaucherovy choroby, Nimann-Peak, Wolmana, řady mukopolysacharidóz, oligosacharidóz, metachromatické leukodystrofie, Farberových, Fabryho chorob, gangliosidózy I. typu.

Gaucherova nemoc. Existuje hepatomegálie. Gaucherovy buňky jsou histologicky stanoveny, což jsou zvětšené Kupfferovy buňky s excentricky umístěným jádrem a charakteristickou cytoplazmou, která vypadá jako „zmačkaný hedvábný papír“. Fibróza může být pozorována v oblasti skupiny Gaucherových buněk v játrech a portálních traktech. Může se vyvinout cirhóza jater..

Nimannova choroba - vrchol. Když je zapojen do patologického procesu jater, stává se zvětšeným, bledým. Mikroskopicky: struktura laloků není narušena, fibróza není charakteristická. Kupfferovy buňky jsou zvětšeny, mají pěnovou vakuovou cytoplazmu. Podobné změny jsou pozorovány u hepatocytů. V buňkách dochází k hromadění ceroidů, cholesterolu a fosfolipidů. Elektronová mikroskopie odhaluje charakteristické myelinové postavy sestávající ze soustředných nebo paralelních osmiofilních destiček. V klinické variantě onemocnění s normální sfingomyelinázovou aktivitou v játrech a leukocytech lze pozorovat morfologický obraz podobný neonatální hepatitidě.

Wolmanova nemoc. Játra jsou zvětšená, žlutá. Histologicky dochází k steatóze za přítomnosti velkého počtu pěnových buněk, kterými jsou hepatocyty, Kupfferovy buňky obsahující velké množství cholesterolu a lipidů. Cholesterol se nejlépe detekuje zkoumáním plátků zmrazené tkáně jater v polarizovaném světle..

Mukopolysacharidózy. Poškození jater je způsobeno hromaděním kyselých glykosaminoglykanů a gangliosidů v buňkách a mezibuněčných látkách. Existuje hepatomegálie. Histologicky se projevuje vakuolizací hepatocytů a Kupfferových buněk a v menší míře epitelem žlučových cest. V průběhu času se může vyvinout fibróza jater..

Mukolipidózy. Játra jsou zvětšená, žlutá. Histologicky dochází k steatóze za přítomnosti velkého počtu pěnových buněk, kterými jsou hepatocyty, Kupfferovy buňky obsahující velké množství cholesterolu a lipidů. Cholesterol se nejlépe detekuje zkoumáním plátků zmrazené tkáně jater v polarizovaném světle..

Oligosacharidózy. Játra se účastní procesu ve všech formách nemoci. Existuje hepatomegalie s vakuolizací cytoplazmy Kupfferových buněk a hepatocytů. Vakuoly mají různé velikosti, mohou se sloučit do poměrně velkých. Vakuování může být také pozorováno v endoteliálních buňkách a epitelu žlučovodu.

Metachromatická leukodystrofie. Metachromatické granule jsou detekovány v játrech v makrofázích portálních traktů a lze je také nalézt ve fibroblastech a Kupfferových buňkách. V žlučníku lze určit papilární výrůstky sliznice s přítomností pěnových buněk v subepiteliální zóně.

Farberova nemoc. Existuje hepatomegálie. K akumulaci ceramidu a gangliosidů dochází v hepatocytech s vakuolizací cytoplazmy, v důsledku čehož získávají pěnivý vzhled. Kromě toho se vyvíjí reaktivní granulomatózní proces s výsledkem fibrózy. Lipogranulomas rozptýlený v jaterní tkáni, složený z lymfocytů, makrofágů, vícejaderných obřích buněk.

Fabryho choroba. Stejně jako v jiných orgánech dochází k akumulaci globotriosilceramidu v játrech hlavně ve vaskulárních endoteliálních buňkách.

Gangliosidózy. U forem onemocnění jater se vyskytuje hepatomegalie. Při světelné mikroskopii je pozorována vakuolizace cytoplazmy hepatocytů a Kupfferových buněk, což jim dává pěnivý vzhled. Elektronová mikroskopie určuje zvětšené průhledné lysozomy, které obsahují zrnitý materiál.

Nemoci lysozomálního skladování

Lysozomální enzymy ničí makromolekuly buď v samotné buňce (například při zpracování strukturálních složek buňky), nebo jsou zachyceny z vnějšku. Zděděné defekty nebo nedostatky lysozomálních enzymů (nebo jiných lysozomálních složek) mohou vést k hromadění nedegradovaných metabolitů. Při přítomnosti četných specifických nedostatků nemoci jsou akumulace obvykle seskupeny biochemicky v závislosti na akumulovaném metabolitu..

  • mukopolysacharidóza,
  • sfingolipidóza (lipidózy),
  • mukolipidóza.

Nejdůležitější jsou mukopolysacharidóza a sfingolipidóza. Glykogenóza typu 2 je poruchou akumulace lysozomů, ale většina glykogenóz není.

Protože retikuloendoteliální buňky (například ve slezině) jsou bohaté na lysozomy, retikuloendoteliální tkáň je poškozena u řady onemocnění lysozomální akumulace, ale zpravidla nejvíce tkáně, které jsou nejbohatší v substrátu, trpí gangliosidózou, zatímco mukopolysacharidóza postihuje mnoho tkání, protože mukopolysacharidy jsou přítomny v celém těle.

Mukopolysacharidóza (MPS). Mukopolysacharidóza je zděděný nedostatek enzymů podílejících se na ničení glykosaminoglykanu. Glykosaminoglykany (dříve nazývané mukopolysacharidy) jsou běžné polysacharidy na buněčných površích a extracelulární matrici a strukturách. Nedostatky enzymů, které brání destrukci glykosaminoglykanu, způsobují akumulaci fragmentů glykosaminoglykanu v lysozomech a způsobují rozsáhlé změny v kostech, měkkých tkáních a centrálním nervovém systému. Dědičnost je obvykle autozomálně recesivní (s výjimkou mukopolysacharidózy typu II).

Věk nástupu, klinické projevy a závažnost se liší v závislosti na typu.
Mezi běžné projevy patří hrubé rysy obličeje, opožděný vývoj a regrese nervů, kloubní kontraktury, organomegálie, hrubé vlasy, progresivní respirační selhání, srdeční vady, změny skeletu a subluxace krčních obratlů..

Diagnóza je založena na anamnéze, datech vyšetření, kostních abnormalitách (např. Vícenásobných dysostózách) zjištěných během kosterního vyšetření a zvýšených celkových a frakcionovaných glykosaminoglykanů. Diagnóza je potvrzena analýzou enzymů v kultuře fibroblastů (prenatálně) nebo periferních leukocytů (po narození). Pro monitorování změn specifických pro orgán se provádí další testování (např. Echokardiografie na poruchy chlopně, audiometrie k detekci změn sluchu).

Léčba mukopolysacharidózy typu I (Herlerova choroba) spočívá v nahrazení enzymu a-L-iduronidázy, který účinně zastavuje progresi a obnovuje všechny komplikace nemocenského nervového systému. Transplantace krvetvorných kmenových buněk (HSC) byla účinná také na začátku studie, ale v případě onemocnění centrálního nervového systému je neúčinná..

Sfingolipidóza. Sfingolipidy jsou normální lipidové složky buněčných membrán, hromadí se v lysozomech a způsobují rozsáhlé změny v neuronech, kostech a dalších změnách, pokud defekt enzymu brání jejich destrukci. Přestože je výskyt nízký, četnost přepravy některých forem je vysoká. Gaucherova choroba je nejčastější fingolipidóza.

Gaucherova nemoc

Gaucherova choroba je sfingolipidóza, která se vyvíjí v důsledku nedostatku glukocerebrosidázy, což vede k hromadění glukocerebrosidových a příbuzných sloučenin. Příznaky a příznaky se liší podle typu..

Nejběžnější je typ I (neuropatický) (90% všech pacientů). Zbytková aktivita enzymu je maximální. Aškenázští Židé jsou nejvíce ohroženi; 1/12 jsou nosiče. Věk onemocnění se pohybuje od 2 let do konce dospělosti. Mezi příznaky a příznaky patří splenohepatomegalie, onemocnění kostí, zakrnění, puberta, podlitiny a pingvecula. Časté projevy jsou krvácení z nosu a tvorba modřin v důsledku trombocytopenie. Radiografie ukazuje nápadné konce dlouhých kostí (Erlenmeyerova baňkovitá deformita) a kortikální ztenčení.

Typ II (akutní neuropatický). Počátek nemoci nastává během dětství.

Typ III (subakutní neuropatický) z hlediska morbidity, enzymatické aktivity a klinické závažnosti se nachází mezi typy I a II. Nemoc se vyskytuje kdykoli v dětství. Klinické projevy jsou závislé na podtypu a zahrnují progresivní demenci a ataxii (Ilia).

Diagnostika

  • Stanovení enzymatické aktivity.

Diagnóza se provádí na základě analýzy leukocytových enzymů. Nosiče jsou identifikovány a typy jsou rozlišeny analýzou mutací. Ačkoli biopsie není nutná, jsou Gaucherovy buňky - lipidy naplněné makrofágy v játrech, slezině nebo kostní dřeni, které vypadají jako zmačkaný hedvábný papír - diagnostické.

Léčba

  • U typů I a III: náhrada enzymu placentární nebo rekombinantní glukocerebrosidázou.
  • Někdy miglustat, splenektomie nebo transplantace kmenových buněk.

Pacienti, kteří dostávají náhradu enzymu, vyžadují pravidelné sledování počtu hemoglobinu a krevních destiček, pravidelné hodnocení stavu sleziny a objemu jater, CT nebo MRI, jakož i pravidelné hodnocení onemocnění kostí při studiu kostry, rentgenové absorpce rentgenového záření nebo MRI.

Splenektomie může být užitečná u pacientů s anémií, leukopenií, trombocytopenií nebo pokud velikost sleziny způsobuje nepohodlí.

Nimann-Peakova choroba

Nimann-Peakova choroba - sfingolipidóza způsobená nedostatečnou sfingomyelinázovou aktivitou, která vede k akumulaci retikuloendoteliálních buněk sfingomyelin (ceramid fosforylcholin).

Lipoidózy (Lysozomální choroby hromadění lipidů, lipidózy, reticuloendothelózy)

Lipoidózy jsou dědičná onemocnění spojená se zhoršeným metabolismem tuků, depozicí lipidů a jejich metabolitů v různých orgánech a tkáních. Obecné klinické projevy jsou představovány progresivní poruchou intelektuálních a pohybových funkcí, poškozením kostí, kůže, centrálního nervového systému, očí a vnitřních orgánů (játra, ledviny, slezina). Diagnóza je založena na laboratorních studiích enzymatické aktivity, množství toxického substrátu, přítomnosti mutací v genech. Léčba zahrnuje nahrazení enzymu, redukci substrátu a symptomatickou terapii..

ICD-10

Obecná informace

Synonymní jména lipoidóz jsou lipidózy, retikuloendoteliosy, lysozomální onemocnění akumulace lipidů. Tato skupina zahrnuje sfingomyelinózu, Tay-Sachsovu chorobu, Gaucherovu chorobu, familiární hyperlipidemii a některá další onemocnění. Společnou charakteristikou je patologická akumulace lipidů uvnitř buněk těla v důsledku poruchy enzymatických systémů. Lipoidózy patří do skupiny vzácných (osiřelých) onemocnění. Jejich prevalence je velmi nízká, u některých typů patologií se pohybuje od 1:40 tisíc do 1: 1 milionu a méně. Celková frekvence je 1: 7 000. Většina lipidóz má progresivní průběh, vede k postižení a předčasné smrti..

Příčiny lipoidózy

Rozhodujícím faktorem ve vývoji lipidózy je genetický defekt, který způsobuje úplnou nebo částečnou nedostatečnost lysozomálních enzymů, které rozkládají komplexní lipidy. Dědičnost chorob nastává autozomálně recesivním mechanismem. To znamená, že novorozenec je nemocný, pokud od každého rodiče obdrží mutační gen (má v alele pár vadných genů). Pokud je mutace přenášena pouze od matky nebo otce, dítě je jeho nositelem a zůstává zdravé..

Výjimečný mechanismus přenosu vady u Fabryho choroby. Na rozdíl od jiných lipidóz je zděděn recesivním typem spojeným s X. Hemizygní muži jsou nemocní, přenášejí mutaci pouze na dcery. U dívek se nemoc vždy projevuje v přítomnosti dvou recesivních (pozměněných) genů. Příznaky lipidózy se někdy objevují u pacientů s jedním defektním genem, když je dominantní gen deaktivován (důvody pro to nejsou objasněny).

Patogeneze

Patogenetickým základem většiny lipoidóz je geneticky stanovená enzymatická vada - enzymatická patologie. Výsledkem je, že buněčné lysozomy hromadí lipidy a meziprodukty jejich metabolismu, což vede k progresivnímu zvýšení orgánové dysfunkce. Při Wolmanově syndromu je stanoven deficit kyselé etherázy, celý cyklus metabolismu cholesterolu je nemožný, zvyšuje se obsah jeho esterů v lysozomech sleziny, jater, nadledvin, střev a kostní dřeně. U pacientů s Gaucherovou chorobou je produkce beta-glukosidázy snížena nebo zcela chybí; v játrech se hromadí slezina, kostní dřeň, produkty štěpení sfingolipidy. Niman-Peakova choroba se vyvíjí na základě nedostatku sfingomyelázy, který se vyznačuje zvýšením počtu sfingomyelinů v mnoha buňkách, zejména v hepatocytech, neuronech. S Thay-Sachsovou idiocí je porucha N-acetylhexosaminidázy, dochází k hromadění gangliosidů v mozku.

Klasifikace

Dědičné metabolické poruchy komplexních lipidů jsou představovány skupinou nemocí různého původu, které jsou na patogenetické úrovni spojeny s patologií metabolismu tuků. Hromadění komplexních lipidových sloučenin uvnitř buněčných lysozomů je charakteristické pro lipoidózu. Podle toho, který lipid není úplně rozložen a uložen v tkáních, se rozlišuje několik typů onemocnění:

  1. Glykolipidózy. U tohoto typu onemocnění není možné úplné rozložení glykolipidů - sloučenin sestávajících z uhlohydrátů a mastných kyselin. Glykolipidózy jsou představovány cerebrózidózami (Gaucherova sfingolipidóza, Krabbeho choroba), sulfatidózami (metachromotická leukodystrofie), ceramidoligosidózami (Fabryho choroba, ceramidlaktosidlipoidóza), gangliosidózami (Sandhoffova choroba, amyotas raného dětství).
  2. Lipoproteinémie. Vzhledem k patologii metabolismu lipidů v krevní plazmě založené na genetické vadě enzymů nebo buněčných receptorů. Plazmové lipidy - mastné kyseliny, triglyceridy, cholesterol. Mezi lipoproteinémie patří familiární hypercholesterolémie, kombinovaná familiární hyperlipidémie a familiární hyperlipidémie typu I-V.
  3. Sfingomyelinóza. Synonymním názvem je Nimann-Peakova choroba. S rozvojem tohoto onemocnění v retikuloendoteliálních buňkách se zvyšuje obsah fosfolipidové sloučeniny sfingomyelinu.

Příznaky lipoidózy

Klinický obraz lipidózy je určen vlastnostmi zapojení do patologického procesu orgánů a systémů. Při Gaucherově chorobě typu 1 jsou postiženy játra, slezina, kosti a kostní dřeň. Mezi příznaky patří zvýšení velikosti jater, křehké kosti, anémie, leukopenie a snížení koagulace krve. Onemocnění typu II se vyvíjí s převládajícím poškozením centrálního nervového systému a jater. Jsou pozorovány křečové záchvaty, svalová hypertonicita, spasticita, intelektuální nedostatečnost, poruchy při požití. U lidí s galaktosylceramidovou lipidózou (Crabbeova choroba) se funkčnost myelinového obalu snižuje. Hyper-vzrušení, zvracení, křeče, zpoždění ve vývoji psychomotoru s progresivním poklesem inteligence a vidění.

S metachromotickou leukodystrofií se myelinové pochvy mění patologicky. Hlavními příznaky jsou hypotenze svalů paží a nohou, pokles (nepřítomnost) šlachových reflexů, ataxie, atrofie zrakového nervu, nystagmus, spastická tetraparéza, hluchota, intelektuální a motorická nedostatečnost. Klinické příznaky Anderson-Fabryho choroby jsou rozmanité, jedním z nejčastějších je neuropatická bolest (střední a mírná, v nohou a rukou) a Fabryho krize - těžké pálivé bolesti v končetinách paroxysmální povahy. Kromě toho existuje hypohidróza nebo anhidróza, nesnášenlivost k fyzické námaze, angiokeratom, poškození sluchu, kardiovaskulární a renální funkce.

S vývojem Sandhoffova syndromu se stanoví celková letargie, svalová hypotenze končetin, potíže s sáním a polykáním, progresivní zpoždění v motorickém a mentálním vývoji, motorická slabost, srdeční šelest, křeče, slepota, zvětšení sleziny. U amavrotické idiocy v raném dětství je postižen centrální nervový systém. Na konci první poloviny roku se reakce dětí na vnější signály (tváře příbuzných, hračky) zhoršuje, motorické dovednosti jsou ztraceny, kognitivní a hravý zájem je snížen. Vize je narušena až do slepoty. Konvulzivní záchvaty.

Prvními příznaky sfingomyelinózy jsou letargie, nečinnost, letargie, odmítnutí jídla, zvracení. Později se břicho (hepatomegalie) zvětšuje, končetiny ztenčují, kůže získává nahnědlý odstín, periody inhibice jsou nahrazeny hyper excitací. Děti zaostávají v psychofyzickém vývoji. Diagnóza se středně těžkým hydrocefalem, hypertermií, spastickou parézou nohou a paží, paroxyzmální asfyxie.

Projevy hyperlipoproteinémie jsou detekovány před 10 lety. Všechny formy nemocí jsou charakterizovány ukládáním podkožního tuku ve formě xantomů, stejně jako bolesti břicha, pankreatitidy, hepatosplenomegalie (hromadění lipidů ve slezině, játrech). U kombinované familiární hyperlipidémie a hyperlipidémie typu II je možná časná vaskulární ateroskleróza. S hyperlipidemií typu IV a V, snížením citlivosti na glukózu, ischemickou chorobou srdeční.

Komplikace

Lipoidóza pokračuje s rozvojem nedostatečnosti životně důležitých orgánů. Nejčastějšími komplikacemi jsou onemocnění srdce a cév, centrální nervová soustava, ledviny, plíce a játra. Pacienti trpí cévní aterosklerózou, srdečním a respiračním selháním, koronárním srdečním onemocněním, chronickým selháním ledvin a jater, adenomy a cirhózou, mrtvicí, přechodnými ischemickými záchvaty. U typů onemocnění kompatibilních se životem je často narušen motorický a duševní vývoj. Mnoho pacientů není schopno péče o sebe, školení a zvládnutí profese, vyžaduje celoživotní péči od ostatních.

Diagnostika

Lipoidózy nejsou vysoce specializovaná onemocnění, proto jsou do jejich identifikace a léčby zapojeni pediatrové, hematologové, gastroenterologové, revmatologové, neurologové, psychiatři a genetici. V počátečním stádiu diagnózy se sbírá rodinná anamnéza: s dědičnou povahou enzymu může mít pacient příbuzné s potvrzenou diagnózou lipidózy. Při sběru klinických údajů věnují odborníci pozornost době nástupu příznaků: nejčastěji se onemocnění projevuje v období novorozence nebo prvního roku života, zřídka u starších dětí nebo dospělých. Mezi specifické metody vyšetřování pacientů patří:

  • Analýza aktivity vadného enzymu. Jsou studovány různé biomateriály - krevní plazma, bílé krvinky, suché krvavé skvrny, kožní fibroblastová kultura, biopsický materiál ledvin, játra. Při lipoidóze je stanovena nedostatečná aktivita konkrétního enzymu: od mírného snížení po úplnou nepřítomnost.
  • Kvantitativní studium lipidů. V krevním a bioptickém materiálu orgánů je analyzován obsah patologicky nashromážděných lipidů a meziproduktů jejich metabolismu. U pacientů s lipoidózou indikátory překračují normu. Souběžně se studují strukturální změny v postižených buňkách..
  • DNA sekvenování. Detekce vadného genu v chromozomu je nejpřesnější, ale časově náročná metoda diagnostiky dědičných chorob. Je široce používán v rámci perinatální a preimplantační diagnostiky v případech, kdy výše uvedené testy nedávají jednoznačnou představu o diagnóze.
  • Zobrazovací studie orgánů. Dále se provádí diagnostika stavu postižených orgánů - srdce, játra, močový měchýř, slezina, plíce, ledviny a mozek. Použitý ultrazvuk, MRI, CT, EKG, EEG. Procedury vám umožní vyhodnotit velikost, identifikovat strukturální změny a novotvary v těle.

Léčba lipoidózy

Terapie této skupiny nemocí je pro lékaře různých specializací obtížným úkolem. Metody léčby jsou nedokonalé a nadále se vyvíjejí, u některých typů nemocí je možné dosáhnout pouze dočasného zlepšení pohody pacienta, zatímco u jiných lze dosáhnout stabilní remise. Obecná schéma lékařské péče o pacienty se skládá ze tří složek:

  1. Substituční terapie enzymů. Do těla pacienta se zavádějí přípravky s uměle izolovaným deficitním enzymem. Injekce jsou prováděny po celý život, umožňují obnovit metabolismus lipidů.
  2. Terapie snižující substrát. Léčba je zaměřena na snížení intenzity tvorby patologicky akumulovaných sloučenin (komplexní lipid, jeho metabolity). Používají se molekuly s nízkou molekulovou hmotností, které stimulují zbytkovou aktivitu enzymu..
  3. Symptomatická terapie Drogy jsou vybírány individuálně na základě klinického obrazu choroby. Používání antikonvulziv, léků proti bolesti, inhibitorů ACE, hepatoprotektorů je běžné. U některých typů lipoidózy je použití symptomatických léků jediným způsobem léčby.

Prognóza a prevence

Lipoidózy se vyznačují heterogenitou genetického defektu a výrazným klinickým polymorfismem. Většina z nich má průběžný progresivní kurz. Správná diagnóza a včasná léčba mohou zvýšit délku života pacientů a mírnými formami zlepšují přizpůsobení. Prevence je možná ve fázi plánování a v prvních měsících těhotenství. Genetické poradenství se doporučuje pro páry s vysokým rizikem přenosu choroby na dítě av prvním trimestru studuje plodová voda a chorionický biopsický materiál pro genové mutace.