Léčba Sofosbuvirem

Přibližně 2% světové populace je infikováno hepatitidou C. Jedná se o zákeřné onemocnění, může být zcela asymptomatické, ale často vede k rakovině nebo cirhóze jater. Bývalo to, že hepatitida C byla nevyléčitelná, ale medicína nestojí a nyní bylo vyvinuto mnoho metod a léků, které pomáhají v boji proti této nemoci..

V některých případech je nemoc asymptomatická, ale stále nejčastěji. Má určité znaky:

bolest kloubů rychlá únava; ospalost; zažívací rozrušení. Někdy je onemocnění doprovázeno žloutenkou, může se zvýšit tělesná teplota.

Existují dvě formy hepatitidy C - akutní a chronické. První je zřídka diagnostikována a obvykle náhodou. Pokud je nemoc diagnostikována přesně v této fázi, je šance na úplné uzdravení poměrně vysoká. Pokud je nalezena chronická forma, je zde šance na zotavení mnohem menší.

Hepatitida C je přenášena nejčastěji krví, méně často nechráněným pohlavním stykem. Ohroženi jsou drogově závislí, protože často používají jednu injekční stříkačku pro několik lidí.

Jak užívat Sofosbuvir a Daclatasvir

Pro léčbu hepatitidy C se používá několik terapeutických režimů, jejichž základem jsou antivirová činidla nové generace. Obsahují několik typů aktivních složek, mezi něž patří sofosbuvir, daclatasvir, velpatasvir a ledipasvir. Je pozoruhodné, že žádná z těchto látek se nepoužívá v monoterapii. Vysokých výsledků léčby je možné dosáhnout pouze společným použitím 2 složek, z nichž jedna je sofosbuvir. Mezi nejúčinnější možnosti patří kombinace sofosbuviru a daclatasviru, což zcela eliminovalo použití nebezpečných interferonů. Dobré výsledky však můžete zaručit, pouze pokud budete postupovat podle pokynů a doporučení lékaře, který diagnostikuje, rozvine léčebný režim a řekne vám, jak správně pít sofosbuvir a daclatasvir..

Složení a mechanismus působení

Sofosbuvir a daclatasvir jsou k dispozici jako samostatné léky, ale měly by být užívány současně. Je to dáno farmakologickými vlastnostmi aktivních složek, jakož i formou jejich uvolňování. Před pitím sofosbuviru a daclatasviru odborníci doporučují seznámit se se složením léčiv a jejich mechanismem účinku.

Sofosbuvir

Aktivní složkou je antisense nukleotid, jehož úkolem je blokovat RNA-dependentní polymerázu NS5B proteinu, která je nezbytná pro to, aby virus vytvořil nové buňky. Tento lék je považován za jeden z nejsilnějších inhibitorů, které mohou ovlivnit všechny HCV genotypy, včetně těch rezistentních na interferonovou terapii. Sofosbuvir je na trhu zastoupen dvěma kategoriemi produktů: originální Sovaldi, vyráběný společností Gilead Sciences, a široká řada vysoce účinných indických generik Hepcinat, Sofovir, Sofokast atd. Každý z těchto přípravků obsahuje 400 mg sofosbuviru, což je denní dávka..

Daclatasvir

Patří do kategorie nenukleotidových inhibitorů, které působí na protein NS5A. V kombinaci se sofosbuvirem má daclatasvir prokázaný terapeutický účinek ve vztahu k 1-6 genotypům viru. Jednou z výhod společného podávání je snížení vývoje virové rezistence na antivirovou terapii a mutaci HCV. Droga byla vytvořena vědci Bristol-Myers Squibb. Tato společnost jako první poskytla informace o farmakologickém působení účinné látky a o tom, jak daklatasvir užívat různým kategoriím pacientů. Původní lék je registrován pod značkou Daklinza. K léčbě lze navíc použít Natdac, Daclahep, Dacikast a další. Ve všech uvedených přípravcích je dávka daclatasviru 60 mg..

Jak užívat tablety Sofosbuviru a Daclatasviru

Potřebné informace o drogách můžete získat prostudováním pokynů. Podle odborníků však neobsahuje všechna data o tom, jak správně užívat sofosbuvir a daclatasvir, interakci aktivních složek s léky jiných skupin atd..

Dávkování a podávání

Daclatasvir (60 mg) a sofosbuvir (400 mg) se musí užívat současně s tabletou jednou denně. To lze provést kdykoli pro pacienta. Neexistují žádná omezení pro příjem potravy, protože v průběhu studií bylo možné prokázat, že ani obsah tuku, ani obsah uhlohydrátů nemají vliv na koncentraci nebo intenzitu absorpce léčiv. Inhibitory je nutné brát s velkým množstvím vody, aniž by žvýkaly nebo drtily jiným způsobem. Průběh léčby je 12 nebo 24 týdnů. Standardní kombinace může být doplněna Ribavirinem, který zvyšuje účinek hlavních inhibitorů a zvyšuje účinnost terapie. Přestože neexistují žádná omezení týkající se příjmu potravy, nedoporučuje se užívat léky na lačný žaludek, je lepší pít po jídle.

Jak brát sofosbuvir s daclatasvirem, pokud je schéma porušeno?

Před zahájením léčby u každého pacienta se vytvoří individuální dávkovací režim, který je přísně zakázáno porušovat. V lékařské praxi však existují případy, kdy z jakéhokoli důvodu pacienti připouštějí opomenutí při užívání léku. Informace o tom, jak správně užívat sofosbuvir a daclatasvir v budoucnosti, nejsou v pokynech uvedeny, proto se doporučuje dodržovat následující pravidla. Pokud se lék pohnul méně než 20 hodin, měly by být opity co nejrychleji. V ostatních případech musí být tato technika vynechána a v budoucnu musí být dodržena schéma, kterou vyvinul lékař.

Interakce s jinými drogami

Kromě tradičního léčebného režimu se doporučuje, abyste se před zahájením léčby seznámili s používáním sofosbuviru a daclatasviru současně s drogami jiných skupin. Téměř absolutní kontraindikací je kombinované použití DAA s amiodaronem, protože u interakce antiarytmika s antivirovými léky u pacientů se mohou vyvinout závažné formy bradykardie. Účinnost sofosbuviru a daclatasviru je snížena, zatímco je užíván s některými antiepileptiky a antibakteriálními látkami. V tomto případě jsou samotné inhibitory schopny vyrovnat účinek antikoncepčních prostředků, což by měli zvážit pacienti v plodném věku. Chcete-li objasnit, jak brát sofosbuvir a daclatasvir spolu s drogami této skupiny, můžete se poradit s gynekologem nebo ošetřujícím lékařem.

Strava a životní styl

Přestože nejsou nutné významné změny ve stravě a životním stylu pacientů podstupujících léčbu HCV, existuje řada doporučení, která by měla být dodržována.

Výživa

Abyste věděli, jak správně užívat sofosbuvir a daclatasvir, musíte se postarat o dietu. Nejlepší volbou pro pacienty je tabulka číslo 5. Strava, kterou vyvinul vědec pro výživu M. Pevzner, zahrnuje použití dostatečného množství bílkovin a sacharidů a určité omezení mastných potravin. Taková strava může snížit zátěž nemocného orgánu a vytvořit příznivé podmínky pro zotavení.

Jak brát sofosbuvir a daclatasvir během cvičení?

Je prokázáno, že významná fyzická aktivita může mít negativní vliv na orgán postižený infekcí, a tím zhoršit stav pacienta. Proto se během antivirové terapie doporučuje vyhýbat se sportu a minimalizovat fyzickou aktivitu.

Užívání i malých dávek alkoholu a kouření je přísně zakázáno. Kromě toho je nutné omezit expozici slunci a odmítnout navštívit solária, protože ultrafialové záření je dalším negativním faktorem..

Chcete se dozvědět více podrobností o tom, jak pít tablety Sofosbuvir a Daclatasvir? Poraďte se s hepatologem, který vám pomůže při řešení vážné nemoci. Ve společnosti MezhFarma si můžete koupit vysoce efektivní originální generika.

Sofosbuvir

Obsah

Ruské jméno

Latinský název látky Sofosbuvir

Chemický název

propan-2-yl (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxopyrimidin-l-yl) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyloxolalan-2-yl ] methoxyfenoxyfosforyl] amino] propanoát

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Sofosbuvir

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Vlastnosti látky Sofosbuvir

Nukleotidový pangenotypický inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy NS5B viru hepatitidy C.

Molekulová hmotnost 529,45. Bílá nebo bělavá pevná krystalická látka s rozpustností ≥ 2 mg / ml v rozmezí pH 2–7,7 při 37 ° C, mírně rozpustná ve vodě.

Farmakologie

Sofosbuvir je pangenotypický inhibitor RNA-dependentní RNA polymerázy NS5B viru hepatitidy C (HCV), nezbytný pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidové proléčivo, které prochází intracelulárním metabolismem za vzniku farmakologicky aktivního analogu uridintrifosfátu (GS-461203). Pomocí NS5B polymerázy se GS-461203 může integrovat do HCV RNA vlákna ve výstavbě a fungovat jako přerušovač řetězce. Tento aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) inhiboval polymerázovou aktivitu HCV genotypů 1b, 2a, 3a a 4a v koncentracích způsobujících 50% inhibici (IC50), v rozmezí od 0,7 do 2,6 umol. Aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) neinhibuje lidskou DNA a RNA polymerázu a mitochondriální RNA polymerázu.

Ve studiích používajících replikony HCV účinné hodnoty koncentrace (EC50) sofosbuvir versus plné velikosti replikonů HCV genotypů la, 1b, 2a, 3a a 4a byly 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 a 0,04 μmol, respektive hodnoty EU50 sofosbuvir proti chimérickým replikonům genotypu 1b nesoucí sekvence NS5B z genotypů 2b, 5a nebo 6a, obsahoval 0,014–0,015 umol. Průměr EU50± směrodatná odchylka (SD) sofosbuviru pro chimérické replikony nesoucí sekvence NS5B z klinických izolátů byla (0,068 ± 0,024) μmol pro genotyp la, (0,11 ± 0,029) μmol pro genotyp 1b, (0,035 ± 0,018) μmol pro genotyp 2 a (0,085 ± 0,034) umol pro genotyp 3a. Antivirová aktivita sofosbuviru in vitro proti méně častým genotypům 4, 5 a 6 byla podobná jako u genotypů 1, 2 a 3.

V přítomnosti 40% lidského séra nedošlo k žádné významné změně antivirové aktivity sofosbuviru.

V buněčné kultuře. Snížená citlivost na sofosbuvir byla spojena s primární mutací S282T v NS5B všech studovaných genotypů HCV replikonu (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a).

Místně cílená mutageneze potvrdila, že mutace S282T v replikonech 8 genotypů je odpovědná za 2–18násobné snížení citlivosti na sofosbuvir a 89–99% snížení schopnosti viru replikovat se v porovnání s odpovídajícím divokým typem viru. Rekombinantní NS5B polymeráza z genotypů 1b, 2a, 3a a 4a exprimující substituci S282T vykázala sníženou citlivost na aktivní metabolit sofosbuviru (GS-461203) ve srovnání s podobnými polymerázami divokého typu.

V klinických studiích. Z 991 pacientů, kteří dostávali sofosbuvir v klinických studiích, bylo 226 pacientů vybráno pro analýzu rezistence z důvodu virologické neúčinnosti nebo předčasného ukončení studovaného léčiva a koncentrace HCV RNA> 1000 IU / ml. Sekvenční změny v NS5B ve srovnání s výchozím stavem byly hodnoceny u 225 z 226 pacientů, s hlubokými sekvenčními údaji (prahová hodnota analýzy 1%) byla získána u 221 z těchto pacientů. Mutace S282T, která je odpovědná za rezistenci na sofosbuvir, nebyla u žádného z těchto pacientů detekována ani hlubokým, ani populačním sekvenováním. Mutace S282T v NS5B byla detekována u jediného pacienta, který dostal monoterapii sofosbuvirem. Mutace S282T se vrátila k divokému typu během následujících 8 týdnů a nebyla stanovena hlubokým sekvenováním 12 týdnů po ukončení terapie..

Dvě vzorky NS5B, L159F a V321A, byly identifikovány ve vzorcích několika pacientů s HCV genotypem 3 během relapsu po přerušení léčby v klinických studiích. U izolátů pacientů s takovými mutacemi nebyly zjištěny žádné změny fenotypové citlivosti na sofosbuvir nebo ribavirin. Kromě toho byly mutace S282R a L320F stanoveny hlubokým sekvenováním během léčby u pacienta s částečnou odpovědí na terapii před transplantací. Klinický význam těchto údajů není znám..

Vliv původních polymorfismů HCV na účinnost léčby. Při analýze vlivu počátečních polymorfismů na výsledek terapie nebyl statisticky významný vztah mezi přítomností jakékoli počáteční varianty HCV NS5B (mutace S282T) a účinností léčby.

Křížový odpor. HCV replikony exprimující mutaci S282T, která je zodpovědná za rezistenci na sofosbuvir, byly zcela citlivé na jiné třídy léčiv pro léčbu hepatitidy C. Sofosbuvir zůstal aktivní proti virům s mutacemi L159F a L320F v genu NS5B polymerázy asociovaným s rezistencí na jiné nukleosidové inhibitory. Sofosbuvir si plně zachoval svou aktivitu proti mutacím spojeným s rezistencí na jiná přímo působící antivirová léčiva s různými mechanismy účinku, jako jsou nenukleosidové inhibitory polymerázy NS5B, inhibitory proteázy NS3 a inhibitory NS5A.

Účinnost sofosbuviru byla hodnocena v pěti studiích zahrnujících 1568 pacientů ve věku 19 až 77 let s chronickou hepatitidou C (CHC) způsobenou viry genotypů 1 až 6.
Děti. Účinnost a bezpečnost používání sofosbuviru u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Žádná data.

Sofosbuvir je nukleotidová látka, která je aktivována podstupováním intenzivního metabolismu. Aktivní metabolit tvořený v hepatocytech není detekován v krevní plazmě. Primární (> 90%) metabolit, GS-331007, neaktivní.

Sání. Po perorálním podání byl sofosbuvir rychle absorbován a jeho Cmax v krevní plazmě bylo dosaženo po 0,5–2 hodinách, bez ohledu na velikost přijaté dávky. Zmax inaktivního metabolitu (GS-331007) v krevní plazmě bylo dosaženo 2–4 hodiny po užití sofosbuviru. Podle výsledků populační analýzy farmakokinetických údajů u pacientů s HCV genotypy 1–6 hodnoty AUC0-24 sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) v rovnovážném stavu byly rovny 1010 a 7200 ng · h / ml. Ve srovnání se zdravými dobrovolníky AUC0-24 sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) u pacientů s chronickou hepatitidou C byly o 57% vyšší, respektive 39%.

Užívání sofosbuviru v jedné dávce u standardizovaných potravin s vysokým obsahem tuků zpomalilo absorpci sofosbuviru. Úplnost absorpce sofosbuviru se zvýšila asi 1,8krát, zatímco na C byl mírný účinekmax. Strava s vysokým obsahem tuků neměla vliv na expozici inaktivního metabolitu (GS-331007).

Rozdělení. Sofosbuvir není substrátem jaterních transportérů, včetně 1B1 nebo 1B3 transportujícího organický anion transportní polypeptid (OATP). Neaktivní metabolit (GS-331007), který prochází aktivní sekrecí renálními tubuly, není ani substrátem ani inhibitorem renálních transportérů, včetně transportérů organických aniontů (OAT) 1 nebo 3 nebo organických kationtů (OCT) 2, proteinů odolných vůči více lékům (MRP2), P -gp, protein rezistence na rakovinu prsu (BCRP) nebo proteinový transportér MATE1.

Sofosbuvir se váže přibližně 85% na proteiny lidské plazmy (data ex vivo) a vazba nezávisí na jeho koncentraci v rozmezí 1–20 μg / ml. Neaktivní metabolit (GS-331007) se v minimální míře váže na proteiny lidské plazmy. Po jednorázové dávce 400 mg 14 C-sofosbuviru u zdravých dobrovolníků je poměr radioaktivity 14 C v krvi / plazmě přibližně 0,7.

Metabolismus. Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního analogu nukleosidu (uridinu) trifosfátu (GS-461203). Dráha metabolické aktivace zahrnuje sekvenční hydrolýzu molekuly s katepsinem A nebo karboxyesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem vázajícím nukleotid 1 s histidinovými triádami (HINT1) s následnou fosforylací biosyntézou pyrimidinového nukleotidu. Defosforylace vede k tvorbě nukleosid inaktivního (> 90%) metabolitu, který nelze úplně reposforylovat a nemá aktivitu proti HCV in vitro. Sofosubvir a neaktivní metabolit (GS-331007) nejsou ani substráty, ani inhibitory UGT1A1 ani isoenzymy cytochromu CYP3A4, CYP1A 2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6..

Po jednorázovém perorálním podání 400 mg 14 C-sofosbuviru byla systémová expozice sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007) přibližně 4, respektive> 90% systémové expozice materiálu souvisejícího s léčivem (součet AUC sofosbuviru a jeho metabolitů s korekcí molekulové hmotnosti).

Chov. Po jednorázovém perorálním podání 400 mg 14C-sofosbuviru byla průměrná celková exkrece radioaktivní dávky vyšší než 92%, přičemž přibližně 80, 14 a 2,5% byly vyloučeny ledvinami, střevy a plícemi. Většina dávky sofosbuviru vylučovaného ledvinami byl neaktivní metabolit (GS-331007) (78%), zatímco 3,5% bylo vylučováno jako sofosbuvir. Tato data ukazují, že renální clearance je hlavní cestou vylučování inaktivního metabolitu (GS-331007) s převládající aktivní sekrecí. Průměrné T1/2 sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) je 0,4, respektive 27 hodin.

Bylo zjištěno, že při užívání nalačno sofosbuvir v dávkách 200 až 400 mg AUC sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007) jsou prakticky úměrné dávce.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti. Farmakokinetika sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007) u dětí není stanovena.

Starší pacienti. U pacientů s chronickou hepatitidou C bylo prokázáno, že ve věku 19 až 75 let neměl věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a inaktivnímu metabolitu (GS-331007). V klinických studiích byla míra odpovědi u pacientů ve věku 65 let a starších au mladých pacientů podobná..

Pohlaví a rasa. Ve farmakokinetice sofosbuviru a inaktivního metabolitu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly v závislosti na pohlaví a rase pacientů.

Selhání ledvin. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (kreatinin Cl> 80 ml / min), kteří nejsou infikováni HCV, s renálním selháním mírné, střední a závažné AUC0 - inf sofosbuvir byl vyšší o 61, 107 a 171%, respektive AUC0 - inf neaktivní metabolit (GS-331007) - o 55, 88 a 451%. Pacienti s chronickým selháním ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí AUC ledvin0 - inf sofosbuvir byl o 28% vyšší, pokud byl sofosbuvir podán 1 hodinu před relací hemodialýzy, a 60% vyšší, pokud byl sofosbuvir podán 1 hodinu po relaci hemodialýzy. Auc0 - inf inaktivní metabolit (GS-331007) u pacientů s chronickým selháním ledvin nebylo možné spolehlivě stanovit. Údaje však ukazují alespoň 10násobné a 20násobné zvýšení expozice inaktivního metabolitu (GS-331007) u pacientů s chronickým selháním ledvin, když se sofosbuvir podává 1 hodinu před hemodialýzou nebo 1 hodinu po hemodialýze, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledviny.

Hlavní neaktivní metabolit (GS-331007) lze účinně odstranit hemodialýzou (clearance je asi 53%). Po 4 hodinách hemodialýzy se přibližně 18% odebrané dávky vyloučí. U pacientů s mírným nebo středně závažným selháním ledvin není nutná změna dávky. Bezpečnost sofosbuviru nebyla hodnocena u pacientů se závažným selháním ledvin a konečným selháním ledvin (viz „Kontraindikace“)..

Selhání jater. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí AUC jater0-24 sofosbuvir byl o 126 a 143% vyšší u pacientů se středně závažným až závažným selháním jater, AUC0-24 neaktivní metabolit (GS-331007) - o 18 a 9%. Populační analýza farmakokinetických údajů u pacientů s chronickou hepatitidou C ukázala, že cirhóza neměla klinicky významný účinek na expozici sofosbuviru a inaktivnímu metabolitu (GS-331007). U pacientů s mírnou, střední a těžkou jaterní nedostatečností se nedoporučuje měnit dávku sofosbuviru..

Vztah farmakokinetiky / farmakodynamiky. Ukázalo se, že účinnost léčby ve formě rychlé virologické odpovědi koreluje s úrovní expozice sofosbuviru a inaktivního metabolitu (GS-331007). Žádný z těchto parametrů však není hlavním náhradním markerem pro hodnocení účinnosti (CB012) při použití terapeutické dávky 400 mg.

Elektrofyziologie srdce. Účinky sofosbuviru v dávce 400 a 1200 mg (3krát vyšší, než je doporučeno) na interval QTc byly hodnoceny v randomizované, placebem kontrolované a aktivní kontrole (moxifloxacin 400 mg) ve 4-fázové průřezové klinické studii s použitím jednotlivých dávek u 59 zdravých jedinců. Při dávce přesahující maximální doporučené 3krát neměl sofosbuvir klinicky významný účinek na zvýšení intervalu QTc..

Vstřebávání. Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a jeho neustále cirkulujícího metabolitu (GS-331007) byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů s chronickou hepatitidou C. Po perorálním podání Sofosbuviru Cmax bylo dosaženo během přibližně 0,5–2 hodin, bez ohledu na dávku. Cmax GS-331007 byl pozorován v rozmezí 2–4 hodin po aplikaci. Podle populační farmakokinetické analýzy u pacientů s HCV genotypy 1–6, kteří dostávali ribavirin současně (s peginterferonem nebo bez něj), geometrické průměrné hodnoty ve stadiu rovnováhy AUC0-24 činil 969 (N = 838) a 6790 ng.h / ml pro sofosbuvir a GS-331007 (N = 1695). Ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kteří dostávali sofosbuvir jako monoterapii (N = 272), u pacientů infikovaných HCV, AUC0-24 Sofosbuvir byl o 60% vyšší a AUC0-24 GS-331007 - o 39% nižší, resp. Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou přibližně úměrné dávce v rozmezí dávek 200–1200 mg.

Účinek jídla. Použití jedné dávky sofosbuviru současně s jídlem s vysokým obsahem tuků významně neovlivnilo Cmax a AUC0 - inf Sofosbuvir. Expozice GS-331007 byla nezávislá na stravě s vysokým obsahem tuku. Sofosbuvir tak může být použit bez ohledu na příjem potravy..

Rozdělení. Přibližně 61–65% sofosbuviru se váže na proteiny lidské plazmy a tato vazba je nezávislá na koncentraci v rozmezí 1–20 μg / ml. Vazba GS-331007 na proteiny lidské plazmy byla minimální. Po jednorázové dávce 400 mg 14 C-sofosbuviru u zdravých dobrovolníků byl poměr plazma-krev pro 14 C-sofosbuvir s radioaktivní značkou přibližně 0,7.

Metabolismus. Sofosbuvir je rozsáhle metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky aktivního analogu trifosfátového nukleosidu GS-461203. Dráha metabolické aktivace zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylové skupiny etherového fragmentu katalyzovaného lidským katepsinem A nebo karboxyesterázou a štěpení fosforamidátu proteinem 1 vázajícím nukleotid s histidinovými triádami (HINT1), po kterém následuje fosforylace podél biosyntetické dráhy pyrimidinového nukleotidu. Defosforylace vede k tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nelze efektivně fosforylovat a nemá aktivitu proti HCV in vitro.

Po jednorázové aplikaci 400 mg 14 C-sofosbuviru dosáhla systémová expozice (upravená podle molekulové hmotnosti sofosbuviru a všech jeho metabolitů na hodnotu AUC) sofosbuviru a GS-331007 přibližně 4 a> 90% radioaktivity všech metabolitů a nezměněného sofosbuviru.

Odstranění. Po jednorázové dávce 400 mg 14C-sofosbuviru bylo průměrné zotavení dávky> 92%, včetně v moči, stolici a vydechovaném vzduchu přibližně 80, 14 a 2,5%. Převážná část dávky nalezené v moči byla GS-331007 (78%), zatímco nezměněný sofosbuvir byl 3,5%. Tato data ukazují, že renální clearance je hlavní cestou vylučování GS-331007. Střední terminál T1/2 sofosbuvir a GS-331007 byly 0,4, respektive 27 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Závod. Podle populační farmakokinetické analýzy u subjektů infikovaných HCV příslušnost k určité rase neměla významný klinický účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Podlaha. Nebyly nalezeny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice sofosbuviru a GS-331007 u mužů a žen.

Děti. Farmakokinetika sofosbuviru u dětí nebyla stanovena.

Starší pacienti. Podle populační farmakokinetické analýzy mezi klinicky ve věku 19–75 let infikovaných HCV nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v expozici sofosbuviru a GS-331007..

Selhání ledvin. Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u jedinců neinfikovaných HCV, s mírným (GFR 50–2), středně závažným (GFR 30–2), závažným (GFR 2) a terminálním (vyžadujícím hemodialýzu) renálním selháním po jediné aplikaci 400 mg sofosbuviru. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (GFR> 80 ml / min / 1,73 m 2), AUC0 - inf sofosbuvir u subjektů s mírným, středně závažným a závažným renálním selháním byl o 61, 107 a 171% vyšší a AUC0 - inf GS-331007 - 55, 88 a 451% více. U jedinců s konečným selháním ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin AUC0 - inf sofosbuvir a GS-331007 byly o 28 a 1280% vyšší, když byly podány 1 hodinu před hemodialýzou, a 60 a 2070% vyšší, pokud byly podány 1 hodinu po hemodialýze. Čtyřhodinová hemodialyzační relace odstranila přibližně 18% přijaté dávky. U pacientů s mírným nebo středně závažným selháním ledvin není nutná úprava dávky. Bezpečnost sofosbuviru u pacientů se závažným nebo terminálním stádiem selhání ledvin nebyla stanovena a pro tyto skupiny pacientů neexistují žádná doporučení ohledně dávkování..

Selhání jater. Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7 dnech podávání v dávce 400 mg u jedinců infikovaných HCV se středně závažným a závažným selháním jater (Child-Pugh třídy B a C). Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater AUC0-24 sofosbuvir byl o 126 a 143% vyšší se středním a závažným selháním jater, zatímco u GS-331007 byl tento ukazatel o 18 a 9% vyšší. Podle populační farmakokinetické analýzy neměla cirhóza u jedinců infikovaných HCV klinicky významný účinek na expozici sofosbuviru a GS-331007. U pacientů s mírným, středně závažným nebo závažným selháním jater se nedoporučuje úprava dávky sofosbuviru..

Použití Sofosbuviru

Léčba chronické hepatitidy C u dospělých pacientů v kombinaci s jinými léky.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na sofosbuvir, těhotenství, děti do 18 let (účinnost a bezpečnost nebyla stanovena), závažné selhání ledvin (Cl kreatinin P-gp (např. Rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, oxkarbazepin)).

Omezení aplikace

Pacienti s HCV genotypem 1, 4, 5 a 6, kteří již dříve podstoupili antivirovou terapii, zejména v případech, kdy byl jeden nebo více faktorů v minulosti spojen s nízkou frekvencí odpovědí na léčbu interferonem (běžná fibróza / cirhóza jater, původně vysoká koncentrace viru, Negroidní rasa, přítomnost ne-SS alel genotypu IL28B); pacienti současně užívající jiná antivirotika k léčbě hepatitidy C (například telaprevir nebo boceprevir); pacienti užívající kombinaci sofosbuviru a daclatasviru na pozadí současné léčby amiodaronem.

Těhotenství a kojení

O použití sofosbuviru během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje (méně než 300 výsledků těhotenství). Používání sofosbuviru během těhotenství je třeba se vyvarovat.

Předklinické studie neodhalily přímou ani nepřímou reprodukční toxicitu sofosbuviru. Použití maximálních dávek u potkanů ​​a králíků neodhalilo účinek na vývoj plodu. Není však možné plně vyhodnotit účinek omezujících koncentrací sofosbuviru u zvířat a uvést je do vzájemného vztahu s účinkem doporučených klinických dávek u lidí..

Použití sofosbuviru v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem. Pokud je ribavirin používán současně se sofosbuvirem, lze použít kontraindikace pro použití ribavirinu během těhotenství (viz návod k použití ribavirinu). V případech, kdy se sofosbuvir používá v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem, musí být přijata veškerá nezbytná opatření, aby se zabránilo těhotenství u pacientů a jejich partnerů. U všech experimentálních zvířat byly s ribavirinem pozorovány výrazné teratogenní a / nebo embryogenní účinky (viz „Upozornění“). Ženy se zachovaným reprodukčním potenciálem nebo jejich partneři by měli používat léčebné metody antikoncepce během léčebné doby a po ní po požadovanou dobu podle doporučení pro použití ribavirinu (viz návod k použití ribavirinu)..

Není známo, zda sofosbuvir a jeho metabolity vstupují do lidského mateřského mléka, ačkoli předklinické studie prokázaly vylučování metabolitů do mateřského mléka.

Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit riziko pro plod / novorozence, neměl by se sofosbuvir během kojení používat..

Dopad na reprodukční funkce. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku sofosbuviru na reprodukční funkci člověka. Studie na zvířatech nezjistily nepříznivé účinky na reprodukční funkce.

Nežádoucí účinky látky Sofosbuvir

Přehled bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky léčiva (HLP) hlášené v klinických studiích byly v souladu se známým bezpečnostním profilem ribavirinu a peginterferonu alfa, aniž by se zvýšila frekvence nebo závažnost očekávané NLR..

Kvůli vývoji NLR zastavilo léčbu 1,4% pacientů, kteří dostávali placebo, 0,5% pacientů, kteří dostávali sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, 0% pacientů, kteří dostávali sofosbuvir + ribavirin po dobu 16 týdnů, 11,1% pacientů dostávající peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů a 2,4% pacientů, kteří dostávají sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů.

Sofosbuvir byl studován hlavně v kombinaci s ribavirinem s peginterferonem alfa nebo bez něj. Při této kombinované terapii nebyla identifikována žádná NLR specifická pro sofosbuvir. Nejčastější NLR pozorované u pacientů, kteří dostávali sofosbuvir a ribavirin nebo sofosbuvir, ribavirin a peginterferon alfa, byla únava, bolesti hlavy, nevolnost a nespavost.

Níže jsou uvedeny NLR identifikované při použití sofosbuviru v kombinaci s ribavirinem nebo sofosbuviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem. NLR jsou seskupeny podle tříd systémů a orgánů a frekvence výskytu. Četnost nežádoucích účinků byla stanovena podle následující gradace: velmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, léky zpomalující srdeční frekvenci (viz „Interakce“ a „Opatření“)).

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány v dalších částech tohoto popisu:

- těžká symptomatická bradykardie, pokud se používá spolu s amiodaronem a jinými antivirovými činidly pro léčbu HCV s přímým účinkem (viz „Bezpečnostní opatření“).

Výsledky klinického hodnocení

Protože klinické studie byly prováděny s odlišným souborem podmínek, výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v těchto studiích se nemusí shodovat s výskytem získaným v jiných studiích a pozorovaným v klinické praxi..

Při kombinovaném použití sofosbuviru s ribavirinem nebo v kombinaci s peginterferonem alfa + ribavirinem byste se měli seznámit s příslušnými pokyny pro použití těchto léků pro popis nežádoucích účinků spojených s jejich použitím..

Bezpečnostní profil sofosbuviru je založen na kombinaci údajů z klinického hodnocení 3. fáze (kontrolovaných i nekontrolovaných), včetně:

- 650 účastníků, kteří dostávali sofosbuvir + ribavirin v kombinované terapii po dobu 12 týdnů;

- 250 účastníků, kteří dostávali sofosbuvir + ribavirin v kombinované terapii po dobu 24 týdnů;

- 327 účastníků, kteří dostávali sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin v kombinované terapii po dobu 12 týdnů;

- 243 účastníků, kteří dostávali peginterferon + ribavirin po dobu 24 týdnů;

- 71 účastníků, kteří dostávali placebo po dobu 12 týdnů.

Podíl účastníků nucených ukončit léčbu z důvodu vedlejších účinků byl 4% ve skupině s placebem, 1% ve skupině, která dostávala sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, 11% ve skupině, která dostávala peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů, a 2% ve skupině, která dostávala sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů.

Nežádoucí účinky pozorované u nejméně 15% účastníků ve 3. fázi výše popsaných klinických studií jsou uvedeny níže. Pro usnadnění vnímání je uveden sekvenční seznam, přímé srovnání výsledků testů nebylo provedeno kvůli rozdílům v jejich konstrukci..

Při nejčastějším používání kombinace sofosbuvir + ribavirin (≥ 20%) byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako je zvýšená únava a bolesti hlavy; při použití kombinace sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin - zvýšená únava, bolesti hlavy, nauzea, nespavost a anémie.

Nežádoucí účinky (všechny stupně závažnosti, bez ohledu na příčinnou souvislost) pozorované u ≥ 15% účastníků s HCV v kterékoli ze studovaných skupin (frekvence případů je uvedena v procentech v následujícím pořadí: placebo (12 týdnů, N = 71), sofosbuvir + ribavirin 1) (12 týdnů, N = 650), sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (24 týdnů, N = 250), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 týdnů, N = 250) a sofosbuvir + ribavirin 1 (12 týdnů, N = 327) )

Únava: 24, 38, 30, 55 a 59%.

Bolesti hlavy: 20, 24, 30, 44 a 36%.

Nevolnost: 18, 22, 13, 29 a 34%.

Nespavost: 4, 15, 16, 29 a 25%.

Svědění: 8, 11, 27, 17 a 17%.

Anémie: 0, 10, 6, 12 a 21%.

Astenie: 3, 6, 21, 3 a 5%.

Vyrážka: 8, 8, 9, 18 a 18%.

Snížená chuť k jídlu: 10, 6, 6, 18 a 18%.

Chilli: 1, 2, 2, 18 a 17%.

Chřipkový syndrom: 3, 3, 6, 18 a 16%.

Horečka: 0, 4, 4, 14 a 18%.

Průjem: 6, 9, 12, 17 a 12%.

Neutropenie: 0, 1 Pacienti dostávali dávku ribavirinu upravenou podle tělesné hmotnosti (1 000 mg / den pro tělesnou hmotnost 2 Pacienti dostávali 800 mg / den pro ribavirin, bez ohledu na tělesnou hmotnost).

Ve skupinách užívajících sofosbuvir byla většina výše uvedených nežádoucích účinků, s výjimkou anémie a neutropenie, stupně 1.

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s četností léčiv.

Hematologické účinky. Pancytopenie (zejména u pacientů užívajících ko-peginterferon alfa).

Duševní poruchy. těžká deprese (zejména u pacientů s předchozí anamnézou duševních chorob), včetně sebevražedných myšlenek a sebevražd.

Odchylky laboratorních ukazatelů. Změny jednotlivých hematologických parametrů jsou uvedeny níže. Pro usnadnění vnímání je uveden sekvenční seznam, přímé srovnání výsledků testů nebylo provedeno kvůli rozdílům v jejich konstrukci. Četnost případů je uvedena v procentech v tomto pořadí: placebo (12 týdnů, N = 71), sofosbuvir + ribavirin 1 (12 týdnů, N = 647), sofosbuvir + ribavirin 1 (24 týdnů, N = 250), peginterferon alfa + ribavirin 2 (24 týdnů, N = 242) a sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 týdnů, N = 327).

Hb 9 / L - 1,9 / L - 0,9 / L - 3,9 / L - 0, 0, 0, 0 a 0%.

1 Pacienti dostávali dávku ribavirinu upravenou podle tělesné hmotnosti (1 000 mg / den pro tělesnou hmotnost. 2 Pacienti dostávali 800 mg / den pro ribavirin, bez ohledu na tělesnou hmotnost..

Zvýšená koncentrace bilirubinu

Zvýšení koncentrace celkového bilirubinu> 2,5 × VGN nebylo pozorováno u žádného účastníka ve skupině, která dostávala sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů, a bylo pozorováno u 1, 3 a 3% účastníků ve skupinách, které dostávaly peginterferon alfa + ribavirin v po dobu 24 týdnů, sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů a sofosbuvir + ribavirin po dobu 24 týdnů. Hladina bilirubinu dosáhla maxima během prvních 1 až 2 týdnů léčby a následně se snížila a vrátila se na původní hodnotu do 4. týdne po ukončení léčby. Zvýšení koncentrace bilirubinu nebylo spojeno se zvýšením hladin transamináz..

Zvýšená koncentrace kreatin kinázy

Hladiny kreatinkinázy byly hodnoceny v klinických studiích s FISSION a NEUTRINO. Některé případy asymptomatického zvýšení hladin kreatinkinázy> 10 × VGN byly pozorovány u méně než 1; 1 a 2% účastníků ve skupinách, kterým byl podáván peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů, sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů a sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů.

Zvýšená lipáza

Některé případy asymptomatického zvýšení hladin lipázy> 3 × VGN byly pozorovány u méně než 1; 2; 2 a 2% účastníků ve skupinách dostávajících sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin po dobu 12 týdnů, sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů, sofosbuvir + ribavirin po dobu 24 týdnů, respektive peginterferon alfa + ribavirin po dobu 24 týdnů.

Pacienti s koinfekcí HCV a HIV-1

Sofosbuvir byl použit v kombinaci s ribavirinem u 223 pacientů s koinfekcí HCV a HIV-1. Bezpečnostní profil sofosbuviru u koinfikovaných pacientů byl podobný profilu pozorovanému u pacientů infikovaných pouze HCV. 30 z 32 (94%) pacientů léčených atazanavirem jako součást antiretrovirové terapie prokázalo zvýšení koncentrace celkového bilirubinu (závažnost 3 nebo 4). Žádný z těchto pacientů neměl souběžné zvýšení hladin transamináz. U pacientů, kteří nedostávali atazanavir, bylo pozorováno zvýšení koncentrace celkového bilirubinu na 3. nebo 4. stupeň závažnosti u 2 (1,5%) pacientů, což bylo podobné frekvenci tohoto nežádoucího účinku pozorovaného ve 3. fázi klinického hodnocení kombinace sofosbuvir + ribavirin pouze u pacientů infikovaných HCV.

V období po vyřešení sofosbuviru pro lékařské použití byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto údaje byly získány dobrovolně u populace neznámé velikosti, není vždy možné skutečně posoudit jejich frekvenci nebo navázat příčinnou souvislost s expozicí drogám.

Srdeční poruchy. U pacientů užívajících amiodaron, kteří zahájili léčbu sofosbuvirem v kombinaci s jinými antivirotiky k léčbě HCV s přímým účinkem, se vyskytly případy těžké symptomatické bradykardie (viz „Upozornění“ a „Interakce“).

Interakce

Sofosbuvir je substrátem P-gp a BCRP transportéru, zatímco jeho neaktivní metabolit (GS-331007) není. Léky - silné induktory P-gp ve střevech (například rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin a fenytoin) - mohou snižovat plazmatickou koncentraci sofosbuviru, což vede ke snížení terapeutické účinnosti, proto by se neměly používat současně se sofosbuvirem (viz „Kontraindikace“ a „Opatření“ opatření "). Kombinované použití sofosbuviru s léčivy, která jsou inhibitory P-gp a / nebo BCRP, může zvýšit koncentraci sofosbuviru v plazmě bez současného zvýšení koncentrace inaktivního metabolitu (GS-331007). Sofosbuvir tak může být použit současně s inhibitory P-gp a / nebo BCRP..

Sofosbuvir a neaktivní metabolit (GS-331007) nejsou inhibitory P-gp a BCRP, proto se neočekává, že zvýší expozici lékům, které jsou substráty těchto nosičů.

Intracelulární aktivace metabolismu sofosbuviru je zprostředkována hydrolázou s nízkou afinitou a vysokou aktivitou a také nukleotidovými fosforylačními cestami, které nejsou významně ovlivněny kombinovaným užíváním jiných léků.

Níže jsou uvedeny informace o lékové interakci sofosbuviru se souběžnými léčivy (případy, kdy 90% CI poměry korigovaných geometrických průměrných hodnot vypočtených s použitím metody střední hodnoty nejmenších čtverců (GLSM) pro AUC, C parametrymax a Cmin nebyla změněna, zvýšena nebo snížena ve srovnání s předem definovanými limity ekvivalence). Seznam zahrnutých doprovodných léků je neúplný.

Byl vyhodnocen průměrný poměr (90% CI) farmakokinetiky souběžně užívaných léků s / bez sofosbuviru a průměrný poměr farmakokinetiky sofosbuviru a GS-331007 s / bez současně používaných léků. Bez účinku - 1.

Všechny interakční studie byly provedeny na zdravých dobrovolnících..

Modafinil (analeptický): interakce nebyla studována. Předpokládá se snížení koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Možné snížení terapeutické účinnosti sofosbuviru. Toto kombinované použití se nedoporučuje..

Amiodaron (antiarytmikum): interakce nebyla studována. Použití amiodaronu je přípustné pouze při neexistenci alternativních způsobů léčby. Při použití amiodaronu v kombinaci s kombinací sofosbuviru a daclatasviru se doporučuje zvláště pečlivé sledování (viz „Nežádoucí účinky“ a „Preventivní opatření“).

Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, oxkarbazepin (antikonvulziva): interakce nebyla studována. Předpokládá se snížení koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Možné snížení terapeutické účinnosti sofosbuviru v kombinaci s karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo oxkarbazepinem. Sofasbuvir by neměl být používán v kombinaci s karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo oxkarbazepinem - silnými střevními induktory P-gp.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (ansamyciny): interakce nebyla studována. Předpokládá se snížení koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Možné snížení terapeutické účinnosti sofosbuviru v kombinaci s rifabutinem nebo rifapentinem. Takové kombinované použití se nedoporučuje. Sofasbuvir by neměl být používán s rifampicinem, silným induktorem P-gp ve střevech..

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum): interakce nebyla studována. Předpokládá se snížení koncentrace sofosbuviru a GS-331007. Sofosbuvir by neměl být používán současně s drogami obsahujícími třezalku tečkovanou, což je silný induktor P-gp ve střevě..

Boceprevir, telaprevir (inhibitory HCV proteázy): interakce nebyla studována. Při použití společně s telaprevirem se navrhuje zvýšení koncentrace sofosbuviru. Není zamýšleno měnit koncentraci sofosbuviru, pokud se používá spolu s boceprevirem, a měnit koncentraci GS-31007, pokud se používá spolu s telaprevirem nebo boceprevirem. Nejsou k dispozici žádné údaje o lékové interakci sofosbuviru s boceprevirem nebo telaprevirem.

Metadon (narkotický analgetikum), udržovací terapie od 30 do 130 mg / den (limit ekvivalence 70–143%). Při kombinaci se sofosbuvirem a metadonem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo metadonu.

- R-methadon. Beze změny Cmax - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-methadon. Beze změny Cmax - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (srovnání na základě historické kontroly). Snížit Cmax - 0,95 (0,68; 1,33), zvýšení AUC - 1,3 (1; 1,69), Cmin - žádná data.

- GS-331007 (porovnání na základě historické kontroly). Snížit Cmax - 0,73 (0,65; 0,83), žádná změna v AUC - 1,04 (0,89; 1,22), Cmin - žádná data.

Imunosupresiva (limit bioekvivalence 80–125%)

Cyklosporin, jednorázová dávka 600 mg. Pokud není nutné kombinovat použití sofosbuviru s cyklosporinem, není nutné upravovat dávku sofosbuviru nebo cyklosporinu..

- Cyklosporin. Beze změny Cmax - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), Cmin - žádná data.

- Sofosbuvir. Zvýšení Cmax - 2,54 (1,87; 3,45), zvýšení AUC - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - žádná data.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,6 (0,53; 0,69), žádná změna AUC - 1,04 (0,9; 1,2), Cmin - žádná data.

Takrolimus, jednorázová dávka 5 mg. V případě kombinovaného použití sofosbuviru s takrolimem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo takrolimu..

- Takrolimus. Snížit Cmax - 0,73 (0,59; 0,9), žádná změna v AUC - 1,09 (0,84; 1,4), Cmin - žádná data.

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,97 (0,65; 1,43), zvýšení AUC - 1,13 (0,81; 1,57), Cmin - žádná data.

- GS-331007. Beze změny Cmax - 0,97 (0,83; 1,14), beze změny AUC-1 (0,87; 1,13), Cmin - žádná data.

Antivirová léčiva pro léčbu HIV - inhibitory reverzní transkriptázy (limit ekvivalence 70–143%)

Efavirenz, 600 mg 1krát denně (ve formě Atriply). Při kombinovaném použití sofosbuviru s efavirenzem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo efavirenzu..

- Efavirenz. Beze změny Cmax - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), beze změny AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - žádná data.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), žádná změna v AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - žádná data.

Emtricitabin, 200 mg 1krát denně. V případě kombinovaného použití sofosbuviru s emtricitabinem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo emtricitabinu..

- Emtricitabine. Beze změny Cmax - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), beze změny AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - žádná data.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), žádná změna v AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - žádná data.

Tenofovir, 300 mg 1krát denně. Při kombinaci se sofosbuvirem a tenofovirem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo tenofoviru..

- Tenofovir. Zvýšení Cmax - 1,25 (1,08; 1,45), beze změny AUC - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Snížit Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), beze změny AUC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - žádná data.

- GS-331007. Snížit Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), žádná změna v AUC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - žádná data.

Rilpivirin, 25 mg jednou denně. Při kombinovaném použití sofosbuviru s rilpivirinem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo rilpivirinu..

- Rilpivirin. Beze změny Cmax - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Zvýšení Cmax - 1,21 (0,9; 1,62), žádná změna AUC - 1,09 (0,94; 1,27), Cmin - žádná data.

- GS-331007. Beze změny Cmax - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); Cmin - žádná data.

Antivirová léčiva pro léčbu HIV - inhibitory HIV proteázy (limit ekvivalence 70–143%)

Darunavir, zesílený ritonavirem, 800/100 mg jednou denně. Při kombinovaném použití sofosbuviru s darunavirem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo darunaviru (zvýšená o ritonavir)..

- Darunavir. Beze změny Cmax - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Zvýšení Cmax - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); Cmin - žádná data.

- GS-331007. Beze změny Cmax - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - žádná data.

Antivirová léčiva pro léčbu HIV - inhibitory integrázy (limit ekvivalence 70–143%)

Raltegravir, 400 mg 1krát denně. Při kombinaci se sofosbuvirem a raltegravirem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo raltegraviru..

- Raltegravir. Snížit Cmax - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Beze změny Cmax - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); Cmin - žádná data.

- GS-331007. Beze změny Cmax - 1,09 (0,99; 1,2), AUC - 1,03 (0,97; 1,08); Cmin - žádná data.

Norgestimate / Ethinyl Estradiol. Při kombinovaném použití sofosbuviru s norgestimátem / ethinylestradiolem není nutná úprava dávky sofosbuviru nebo norgestimát / ethinylestradiolu.

Potenciálně významné lékové interakce

Sofosbuvir je substrátem P-gp a BCRP, zatímco jeho hlavní metabolit - CS331007 - není. Léky, které jsou ve střevě induktory P-gp (například rifampicin nebo třezalka tečkovaná), mohou snížit koncentraci sofosbuviru v krevní plazmě, což vede ke snížení terapeutického účinku, proto se současné užívání těchto léků se sofosbuvirem nedoporučuje (viz „Opatření“).

Informace o možných lékových interakcích sofosbuviru jsou shrnuty níže, seznam léků je neúplný (viz „Opatření“).

Amiodaron (antiarytmika). Účinek na koncentraci amiodaronu a sofosbuviru není znám. Kombinované použití amiodaronu se sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímo působícími antivirovými látkami může vést k těžké symptomatické bradykardii. Mechanismus této akce není znám. Kombinované použití amiodaronu se sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímo působícími antivirovými činidly se nedoporučuje, pokud je takové kombinované použití nezbytné, nedoporučuje se sledování srdeční aktivity (viz „Bezpečnostní opatření“ a „Vedlejší účinky“).

Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, oxkarbazepin (antikonvulziva). Koncentrace sofosbuviru a CS331007 v krevní plazmě je snížena. Očekává se, že kombinované použití sofosbuviru s karbamazepinem, finitoinem, fenobarbitalem nebo oxkarbazepinem sníží terapeutický účinek sofosbuviru. Společné podávání se nedoporučuje..

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (antimykobakteriální léčiva). Koncentrace sofosbuviru a CS331007 v krevní plazmě je snížena. Očekává se, že kombinované použití sofosbuviru s rifabutinem nebo rifapentinem sníží terapeutický účinek sofosbuviru. Společné podávání se nedoporučuje. Kombinované použití sofosbuviru s rifampicinem, induktorem P-gp ve střevě, se nedoporučuje (viz „Upozornění“).

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum) (bylinné léky). Koncentrace sofosbuviru a CS331007 v krevní plazmě je snížena. Kombinované použití sofosbuviru a hypericum perforatum - induktoru P-gp ve střevě se nedoporučuje.

Tipranavir / ritonavir (inhibitory HIV proteázy). Koncentrace sofosbuviru a CS331007 v krevní plazmě je snížena. Očekává se, že kombinované použití sofosbuviru s tipranavirem / ritonavirem sníží terapeutický účinek sofosbuviru. Společné podávání se nedoporučuje..

Léky, které nemají klinicky významné interakce s Sofosbuvirem

Kromě výše uvedených léčiv byly v klinických studiích hodnoceny interakce sofosbuviru s následujícími léčivy, jejichž úprava dávky není nutná: cyklosporin, darunavir / ritonavir, efavirenz, metadon, orální kontraceptiva, raltegravir, rilpivirin, takrolimus a tenofovir-disoproxil fen.

Předávkovat

Největší zdokumentovanou dávkou sofosbuviru byla jednorázová superterapeutická dávka 1200 mg, která byla použita u 59 zdravých dobrovolníků. Při této dávce nebylo pozorováno žádné neočekávané HLP, všechny detekované NLR byly ve frekvenci a závažnosti podobné těm ve skupině s placebem a sofosbuvirem (400 mg).

Neexistuje žádné specifické antidotum pro sofosbuvir. V případě předávkování musí být pacient sledován pro včasné zjištění příznaků toxicity..

Léčba: zahrnuje obecná podpůrná opatření, včetně sledování indikátorů životních funkcí a klinického stavu pacienta. Hemodialýza může účinně odstranit (53% clearance) hlavní neaktivní metabolit (GS-331007) z krve. 4hodinová hemodialyzační relace odstranila 18% dávky Sofosbuviru.

Cesta podání

Opatření pro látku Sofosbuvir

Všeobecné. Sofosbuvir se nedoporučuje jako monoterapie, měl by být předepisován v kombinaci s jinými léky k léčbě chronické hepatitidy C. Pokud přestanete užívat jiné léky předepsané v kombinaci se sofosbuvirem, mělo by být také zrušeno. Před použitím sofosbuviru si pozorně přečtěte návod k lékařskému použití společně užívaných léků.

Bradykardie a srdeční blok. Při kombinaci sofosbuviru a daclatasviru v kombinaci s amiodaronem a / nebo jinými léky, které zpomalují srdeční frekvenci, byly hlášeny případy těžké bradykardie a srdečního bloku. Mechanismus vývoje této reakce nebyl stanoven.

V klinických studiích kombinace sofosbuviru a přímo působících antivirových léčiv bylo současné užívání amiodaronu omezené. Nežádoucí účinky, které se vyskytnou při použití takové kombinované terapie, jsou potenciálně život ohrožující, proto je použití amiodaronu spolu s kombinací sofosbuviru a daclatasviru přípustné pouze s nesnášenlivostí nebo kontraindikacemi alternativní antiarytmické terapie..

V případech, kdy je nutné současné užívání amiodaronu, se doporučuje pečlivé sledování pacientů na začátku léčby kombinací sofosbuviru a daclatasviru. Pacienti s vysokým rizikem rozvoje bradyarytmie by měli být průběžně sledováni po dobu 48 hodin na vhodně vybavené klinice..

Je-li to nutné, zahajte kombinovanou terapii se sofosbuvirem a daclatasvirem u pacientů, kteří dříve užívali amiodaron, mělo by být provedeno vhodné monitorování u těch, kteří v posledních několika měsících amiodaron přestali užívat, protože amiodaron má dlouhou T1/2.

Všichni pacienti užívající kombinaci sofosbuviru a daclatasviru s amiodaronem by měli být upozorněni na příznaky bradykardie a srdeční blokády a na nutnost okamžité lékařské péče, pokud se tyto příznaky objeví..

Pacienti s HCV genotypy 1, 4, 5 a 6, kteří byli dříve léčeni. Klinické studie sofosbuviru u pacientů s genotypy 1, 4, 5 a 6 chronické hepatitidy C, kteří byli dříve léčeni, nebyly provedeny. Optimální trvání léčby v této populaci pacientů proto nebylo stanoveno..

Taktika léčby těchto pacientů vyžaduje diskusi, možná s ohledem na prodloužení terapie po 12 a 24 týdnech, zejména u těch podskupin pacientů, kteří mají jeden nebo více faktorů historicky spojených s nižší frekvencí odpovědi na léčbu interferony (například výrazná fibróza / cirhóza), vysoká základní virová zátěž, negroidní rasa, přítomnost alel jiného než SS genu IL28B).

Léčba pacientů s HCV genotypem 5 nebo 6. Údaje z klinických studií podporující použití sofosbuviru u pacientů s HCV genotypem 5 nebo 6 jsou velmi omezené..

Léčba pacientů s CHC genotypy 1, 4, 5 a 6 bez interferonu. Léčebné režimy sofosbuvirem bez interferonu u pacientů s CHC genotypy 1, 4, 5 nebo 6 nebyly studovány. Optimální režim a trvání léčby nebyly stanoveny. Tyto režimy by měly být používány pouze u pacientů, kteří nesnášejí nebo nejsou vhodné pro interferonovou terapii a naléhavě potřebují léčbu.

Kombinované použití s ​​jinými přímo působícími antivirotiky k léčbě hepatitidy C. Sofosbuvir by měl být používán ve spojení s jinými přímo působícími antivirovými léčivy pouze v případě, že přínosy takové kombinace převyšují rizika podle dostupných údajů. Neexistují důkazy, které by podporovaly kombinované použití sofosbuviru a telapreviru nebo bocepreviru. Tato kombinace léků se nedoporučuje..

Těhotenství a současné použití ribavirinu. V případech, kdy je sofosbuvir používán v kombinaci s ribavirinem nebo peginterferonem alfa / ribavirinem, by ženy se zachovaným reprodukčním potenciálem nebo jejich partneři měli používat účinné antikoncepční metody během léčebného období a po jeho ukončení po požadované časové období, podle doporučení při použití ribavirinu.

Současné použití s ​​induktory P-gp. Léky, které jsou silnými induktory P-gp ve střevech (např. Rifampicin, Hypericum perforatum, karbamazepin a fenytoin), mohou významně snížit koncentraci sofosbuviru v krevní plazmě, což zase snižuje terapeutickou účinnost sofosbuviru. Taková léčiva by neměla být používána v kombinaci se sofosbuvirem.

Selhání ledvin. Bezpečnost sofosbuviru nebyla studována u pacientů se závažným selháním ledvin (Cl kreatinin Cl kreatinin týdny po zahájení léčby HCV. U pacientů užívajících betablokátory nebo u pacientů se souběžným srdečním onemocněním au pacientů se souběžným srdečním onemocněním může být také zvýšené riziko vzniku bradykardie). / nebo pokročilé onemocnění jater Bradykardie obvykle ustoupila po přerušení léčby HCV. Mechanismus tohoto účinku není znám..

Kombinované použití amiodaronu se sofosbuvirem v kombinaci s jinými přímo působícími antivirovými léčivy se nedoporučuje. Pacienti užívající amiodaron, kteří nemají alternativní možnosti léčby a budou používat sofosbuvir spolu s dalšími přímo působícími antivirovými léky, by měli:

- ohlásit možné riziko rozvoje závažné symptomatické bradykardie;

- sledovat srdeční aktivitu ve stacionárních stavech během prvních 48 hodin společného užívání, po kterém se denně monitoruje srdeční frekvence ambulantně nebo samokontroluje po dobu alespoň prvních 2 týdnů léčby.

Pacienti, kteří dostávají sofosbuvir v kombinaci s jinými přímo působícími antivirovými léky, kteří jsou nuceni zahájit léčbu amiodranem kvůli nedostatku alternativních léčebných možností, musí provést podobné monitorování srdeční aktivity..

Protože amiodaron má dlouhou T1/2, u pacientů, kteří přestali užívat amiodaron těsně před zahájením léčby sofosbuvirem v kombinaci s přímo působícími antivirovými léky, by mělo být rovněž provedeno monitorování srdce podobné výše uvedenému.

Pacienti, u kterých se objeví známky nebo příznaky bradykardie, by měli být okamžitě vyšetřeni..

Příznaky mohou zahrnovat mdloby nebo mdloby, závratě nebo mírnou bolest hlavy, nevolnost, slabost, nadměrnou únavu, zmatené dýchání, bolest na hrudi, zmatek nebo problémy s pamětí (viz „Nežádoucí účinky“ a „Interakce“)).

Riziko snížení terapeutického účinku spojené se současným použitím induktorů P-gp

Léky, které jsou ve střevě induktory P-gp (například rifampicin, třezalka tečkovaná), mohou významně snížit koncentraci sofosbuviru v krevní plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku. Současné použití rifampicinu a třezalky tečkované s sofosbuvirem se nedoporučuje (viz „Interakce“).

Riziko spojené s kombinovanou terapií

Protože se sofosbuvir používá k léčbě infekce HCV jako součást kombinované terapie s jinými antivirovými léčivy, je třeba vzít v úvahu informace z návodu k použití těchto léků používaných v kombinaci se sofosbuvirem. Při použití v kombinaci se sofosbuvirem by měla být brána v úvahu také opatření týkající se těchto léků.

Použití sofosbuviru v kombinaci s jinými léky obsahujícími sofosbuvir se nedoporučuje.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti. Bezpečnost a účinnost sofosbuviru u dětí do 18 let nebyla stanovena.

Starší pacienti. Sofosbuvir byl použit u 90 pacientů ve věku 65 let a starších. Míra odpovědi pozorovaná u pacientů starších 65 let a mladších pacientů byla ve všech studovaných skupinách podobná. U starších pacientů není nutná úprava dávky sofosbuviru.